阿帕替尼在卵巢上皮癌、输卵管癌维持治疗中疗效及安全性观察

摘要：目的：探讨口服阿帕替尼在卵巢上皮癌、输卵管癌维持治疗中疗效及安全性。方法：病例分析结合文献回顾分析我科近五年口服阿帕替尼在卵巢上皮癌、输卵管癌维持治疗中的应用。结论：口服阿帕替尼在卵巢上皮癌、输卵管癌维持治疗中具有显著疗效，且安全性良好，值得临床推广。

关键词：阿帕替尼；卵巢上皮癌；输卵管癌；维持治疗

Objective: To investigate the efficacy and safety of oral apatinib in the maintenance therapy of ovarian epithelial carcinoma. Methods: Case analysis and literature review were combined to analyze the application of oral apatinib in maintenance therapy of ovarian epithelial carcinoma in our department in recent five years. Conclusion: Oral apatinib has significant efficacy and good safety in the maintenance treatment of ovarian epithelial carcinoma, which is worthy of clinical promotion.

Key words: apatinib ovarian epithelial carcinoma maintenance therapy

卵巢癌是女性生殖器官中三大恶性肿瘤之一^[1]，发病率在妇科肿瘤中排名第三，死亡率却排名第一，极大地威胁着女性的生命健康^[2]。每年全球卵巢癌新发病例约23.9万，死亡人数约15.2万，在我国每年约有5.2万新发卵巢癌患者，约2.2万死于卵巢癌。在临床中，由于多数卵巢癌患者在早期并无明显的临床表现，70%的卵巢癌患者发病时为晚期；70%的患者手术及化疗后三年内复发^[3，4]；70%的卵巢癌患者五年时已死亡。在多年前，晚期卵巢癌、输卵管癌患者几乎都经历着手术、化疗，复发、再化疗，再复发、、、、、、如此循环，即使患者第一次为铂敏感复发，之后也逐渐转变为铂耐药复发，最后不能耐受化疗或出现肠梗阻等并发症或化疗无效而死亡，因此维持治疗在卵巢癌、输卵管癌的全程管理中显得格外重要。

1 临床资料

1.1 一般资料

病例1：患者何XX，女，44岁，2018年11月，因持续性剑下隐痛不适行腹部增强CT：子宫附件结构未见，盆腔两侧可疑团块影，与周围结构分界不清，考虑肿瘤；腹腔大量积液，腹腔多处种植转移；肝内多发结节，考虑转移；双侧心膈角多组淋巴结增多增大，考虑转移。胸部CT：双肺结节，考虑转移，双侧胸腔少量积液。肿瘤标志物：Ca125:486u/L.2019.01.30行腹腔镜活检，病理：（腹膜转移病灶）低分化癌转移，免疫组化（IHC-2019-235）：CK（+）、Vim（-）、Ca125(+)、CK5/6(-)、P63(-)、CK7(+)、CK20(-)，Villin(-)、ER部分（+），Ki67约40%（+），转移性低分化腺癌倾向卵巢原发。诊断：卵巢低分化腺癌胸腹腔转移IVB期活检术后。2019.02.01-2019.03.13予以紫杉醇+卡铂第1-3周期新辅助化疗。复查胸腹部增强CT：腹腔转移结节及肝转移灶缩小，肺结节基本消失，疗效评估PR。2019.04.04-2019.04.16继续原方案第4-5周期新辅助化疗。2019.05.31于四川大学华西第二医院行间隙性肿瘤减灭术。术后病理及免疫组化：腹膜转移灶查见高级别浆液性腺癌，支持女性生殖系统来源。修正诊断：卵巢高级别浆液性腺癌胸腹腔转移IVB期间歇性减灭术后。2019.07.19术后胸腹部增强CT：双肺少许浅淡结节，肝内多发转移，腹膜网膜结节无明显显示，腹盆腔及腹膜后淋巴结缩小。2019.07.10-2019.09.12继续原TC方案行术后第1-3周期术后化疗，化疗期间出现III度化疗后骨髓抑制，复查达CR停止化疗。因患者系高复发风险人群，而患者因经济原因无法使用价格高昂的PARP抑制剂，遂予以阿帕替尼250mgqd维持治疗，患者无高血压、蛋白尿、腹泻、手足综合征等副反应，依从性好，定期随访至今无复发转移。

病例2：患者王XX，女，69岁，2019年7月，无意间行腹部增强CT考虑附件肿瘤盆腹腔转移。肿瘤标志物：Ca125:487.2u/L.2019.07.15行腹腔镜活检，病理：腹水查见癌细胞；（盆腔19012822）恶性肿瘤，倾向低分化癌转移，免疫组化：CK7（+）、CK20(-)，Villin(-)，CK18(-)、LCA（-）、PAX-8（+）、Ki67约40%（+），支持低分化腺癌，多系卵巢来源。诊断：卵巢低分化腺癌盆腹腔转移IIIC期活检术后。2019.7.24-2019.09.06予以紫杉醇+卡铂第1-3周期新辅助化疗。复查胸腹部增强CT：腹腔转移结节缩小，疗效评估PR。2019.09.24我院行间隙性肿瘤减灭术。术后病理及免疫组化：左输卵管查见低分化腺癌。修正诊断：左输卵管低分化腺癌盆腹腔转移IIIC期间隙性肿瘤减灭术后，2019.10术后胸腹部增强CT：腹膜网膜结节状、絮状增厚（考虑种植转移）。2019.10.12-2019.11.23继续原TC方案行术后第1-3周期化疗，复查胸腹部CT达CR。2019.12.13-2020.02.03继续原TC方案行术后第4-6周期化疗，复查达CR停止化疗。因患者系高复发风险人群，予以阿帕替尼250mgqd维持治疗，患者出现高血压3级，予以非洛地平5mgq12后降至正常，无蛋白尿、腹泻、手足综合征等副反应，依从性好，定期随访至今无复发转移。

病例3：患者程XX，女，46岁，2019年4月，因下腹部胀痛，行腹部增强CT考虑附件肿瘤盆腹腔转移，腹腔大量积液。肿瘤标志物：Ca125>600u/L;肠镜未见明显异常.2019.05.15行腹腔镜活检中转开腹行初次肿瘤减灭术（R2切除，肿瘤残留：乙状结肠的种植转移结节），病理：（右附件）低级别浆液性乳头状癌，免疫组化：CK7（+）、CK20(-)，WT-1（+）、PAX-8（+）、ER（+）、PR（+）、Vim（+）、Ki67约10%（+），支持浆液性癌。诊断：右卵巢浆液性癌IIIC期减灭术后。术后复查胸腹部CT：盆腔肿块影，腹膜网膜种植转移结节。2019.05.28予以紫杉醇+卡铂第1周期术后化疗，2019.06.19继续原TC+阿帕替尼250mgqd联合治疗。复查胸腹部增强CT：腹腔转移结节缩小，疗效评估PR。2019.07.13-2019.11.16继续原TC+阿帕替尼250mgqd第3-8周期联合治疗，复查达CR停止化疗，继续阿帕替尼250mgqd维持治疗，患者无高血压、蛋白尿、腹泻、手足综合征等副反应，依从性好，定期随访至今无复发转移。

病例4：患者刘XX，女，45岁，2017年9月因下腹胀痛完善检查考虑妇科肿瘤，2017.09.21行初次肿瘤减灭术（R2切除，残留部位：肠道表面散在少许0.2-0.4cm病灶），术后病理及免疫组化诊断双侧输卵管高级别浆液性癌减灭术后。2017.10.12予以多西他赛+卡铂第1周期术后化疗，2017.11.02予以原DC方案+阿帕替尼250mgqd联合治疗，用药后患者血压升高，最高140+/100+mmHg，予以降压治疗好转。复查胸腹部CT达CR。2017.11.24-2018.01.09继续原DC+阿帕替尼250mgqd3-5周期治疗，复查胸腹部CT仍CR。2018.02.0-2018.03.15继续原DC方案+阿帕替尼250mgqd第6-8周期治疗，复查达CR停止化疗，继续阿帕替尼250mgqd维持治疗，患者血压控制正常，无蛋白尿、腹泻、手足综合征等副反应，依从性好。定期随访至2021年1月复查铂敏感复发(PFS:40个月)。

病例5：患者郭XX，女，63岁，2018年5月因腹痛完善检查及活检术诊断卵巢高级别浆液性腺癌IIIC期活检术后，初次评估无法满意肿瘤细胞减灭术，2018.05.15-2018.07.07予以紫杉醇+卡铂第1-3周期新辅助化疗，2018.08.08于四川省肿瘤医院行卵巢癌减灭术，2018.08.21-2018.10.08术后第1-3周期化疗，复查胸腹部CT达CR。2018.11.27-2019.01.12术后第4-6周期化疗，停止化疗随访，2019.05复查提示铂耐药复发（PFS1:12个月），未治疗，2019.07.18-2019.12.25予以紫杉醇+奈达铂第1-8周期化疗。之后予以依托泊苷+阿帕替尼维持治疗，患者无高血压、蛋白尿、腹泻、手足综合征等副反应，依从性好，定期随访至2021.01.28复查胸腹部CT提示铂敏感复发（PFS2:18个月）。

病例6：钟XX，女，66岁，2018年9月因腹胀完善检查及活检术诊断卵巢浆液性腺癌IIIC期活检术后，无法行满意肿瘤减灭术，2018.12.24-2019.02.12予以紫杉醇+卡铂第1-3周期新辅助化疗，复查胸腹部CT达PR，患者及家属拒绝手术，2019.03.06-2019.05.11继续原TC方案第4-7周期化疗，停止化疗后予以阿帕替尼250mgqd维持治疗，患者无高血压、蛋白尿、腹泻、手足综合征等副反应，依从性好，定期复查至2021.10.15复发（PFS：34个月）。

病例7：朱XX，女，60岁，2019年5月因腹胀晚完善检查及活检术诊断右卵巢高级别浆液性腺癌IIIC期活检术后，患者拒绝化疗。2019.10.21复查胸腹部CT病情进展，2019.11.13-2020.01.17予以紫杉醇+卡铂第1-4周期新辅助化疗，复查胸腹部CT后上级医院建议继续化疗2周期评估手术，2020.02.10-2020.03.04继续原方案第5-6周期化疗，2020.04.22于四川省肿瘤医院行间歇性肿瘤细胞减灭术，2020.05.08-2020.10.23继续原方案术后第1-8周期化疗，复查胸腹部CT达PR,遂予以阿帕替尼250mgqd维持治疗。患者出现手足综合征，减量及补充维生素后缓解，无高血压、蛋白尿、腹泻等副反应，依从性好，定期随访至2021.12.15复查胸腹部CT提示铂敏感复发（PFS:25个月）。

病例8：郑XX，女，53岁，2015年11月因阴道出血晚上检查考虑卵巢癌，2015.11.13行卵巢癌减灭术，术后诊断：卵巢中低分化腺癌IIA期，未治疗。2018年10月复查胸腹部CT考虑复发（PFS1:35个月），

2018.10.23-2019.04.05予以DC方案化疗6周期，疗效评价PR，之后阿帕替尼+依托泊苷间断维持治疗，患者转氨酶偏高，予以保肝治疗好转，无高血压、蛋白尿、腹泻、手足综合征等副反应，依从性欠佳，不定期复查至2020.11.30复发（PFS：25个月）。

我科8例卵巢上皮癌、输卵管癌口服阿帕替尼维持治疗汇总表：

我科8例卵巢上皮癌、输卵管癌口服阿帕替尼不良反应汇总表：

2结果

有高复发风险的卵巢上皮癌、输卵管癌8例患者口服阿帕替尼维持治疗，随访至今五年，3例无复发转移，5例延迟复发转移，治疗有效。1例患者出现高血压2级、1例出现高血压3级、1例患者出现手足综合征、1例患者出现轻度肝功损害，均控制良好，其余患者均无高血压、蛋白尿、腹泻、手足综合征等副反应，安全性良好，依从性好。

3讨论：

1.1在癌症患者病情的发展过程中，肿瘤细胞的血管生成是癌症细胞繁殖和转移的关键环节，癌细胞的生长需要通过新生血管为其提供氧气和营养物质，而在新生血管的发展中，血管内皮生长因子及血管内皮生长因子的受体介导的信号通路发挥着重要的作用^[5]。

1.2阿帕替尼是一种小分子血管内皮细胞生长因子受体2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制剂，甲磺酸阿帕替尼主要对 VEGF/VEGFR 中的VEGFR-2 起作用。VEGFR-2 主要分布于血管内皮细胞，可直接对血管内皮细胞的存活、增殖、迁移以及分泌产生影响，在血管生成过程中具有重要作用。阿帕替尼可竞争性结合 VEGFR-2 的 ATP 位点，阻滞 VEGFR-2 的激活，从而阻断信号传输、抑制肿瘤组织血管生成^[6,7]，发挥良好的抑制肿瘤生长的作用。

1.3作为新型的口服小分子抗血管生成剂，是第一个临床证实在胃癌晚期中安全有效的小分子抗血管生成靶向药物，并广泛地用于乳腺癌、食管癌等和各种恶性肿瘤三线及三线以上的治疗中^[5]。通过观察 VEGFR 在卵巢癌中的表达及作用，发现 VEGF/VEGFR 通路发挥的促血管生成作用在卵巢癌的发生和进展中有着关键的作用。因此，我们推测 VEGFR 抑制剂甲磺酸阿帕替尼可能作为临床治疗卵巢癌的新选择。

1.4手足综合征（hand foot syn‐drome，HFS）是阿帕替尼较常见的不良反应，主要表现为手掌、足底红肿疼痛或指端红斑。阿帕替尼可阻断血管内皮生长因子与其受体结合后的信号转导通路，抑制肿瘤血管生成，切断肿瘤细胞营养供给，从而抑制肿瘤生长。但药物在抑制肿瘤的同时，也可损伤手掌、足底等皮肤暴露或易摩擦部位的真皮血管，影响皮肤营养供应及损伤修复，导致 HFS^[8]；在Li等^[9]的阿帕替尼Ⅲ期临床试验中，HFS 的发生率为27.8%（49/176），其中 3~4 级 HFS 发生率为 8.5%（15/176），但Ⅲ期临床试验仅报道了不良反应的发生率，没有对HFS的临床特点做具体描述。开滦总医院2015年曾收治1例在外院行多个周期化疗后病情仍持续进展的 54 岁男性胃癌患者，给予口服阿帕替尼治疗，20 d后该例患者出现四肢末端、肛周和生殖器周围散在红斑伴肿胀，诊断为 HFS；2016 年又收治 1 例在外院应用阿帕替尼后发生HFS的患者。其后陆续看到阿帕替尼致HFS的个案报道^[10]。尽管 HFS 不会危及患者生命，但对患者的生活、心理和社会活动产生严重影响，症状严重者需减低阿帕替尼用量甚至停药，影响肿瘤治疗效果^[11]。我科朱XX口服阿帕替尼过程中也出现手足综合征，补充维生素及阿帕替尼减量后缓解。

1.5高血压：阿帕替尼也可损伤外周血管，导致血管内皮细胞增生、血管狭窄、血栓性微血管病等，增加外周血管阻力进而引起血压升高^[12]。阿帕替尼致手足综合征临床病例分析

16例患者中，有10例（62.5%）在应用阿帕替尼后出现了高血压。我科刘XX、王XX口服阿帕替尼过程中也出现高血压，降压治疗后缓解。

结论：

通过2017-2022五年我科晚期卵巢上皮癌、输卵管癌口服阿帕替尼维持治疗疗效及安全性分析，总结如下：一、阿帕替尼作为一种小分子血管内皮细胞生长因子受体2（VEGFR-2）酪氨酸激酶抑制剂，可竞争性结合 VEGFR-2 ，阻断信号传输，抑制肿瘤组织血管生成，发挥良好的抑制肿瘤生长的作用，在卵巢上皮癌、输卵管癌维持治疗中可明显延长PFS，疗效肯定。二、除发生2例高血压、1例手足综合征、1例轻度肝功能不全外，无其他严重副反应发生，经对症处理后均缓解，安全性良好，值得临床推广。

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基金项目：2020年乐山市科技计划项目（20SZD006)