新型口服抗凝药在非瓣膜性心房颤动中抗凝治疗进展

 新型口服抗凝药在非瓣膜性心房颤动中抗凝治疗进展

张顶洲,胡,雄(通讯作者)

荆门市第二人民医院 湖北 荆门 444800

摘要：房颤是中风的一个独立风险因素，与其它因素相比，房颤所引起的中风范围较大，预后较差。在心房颤动病人中，使用抗凝剂的病人死亡率和缺血性卒中的机率较低。《2020欧洲心房颤动诊断和管理指南》着重介绍了 ABC路径对房颤进行全过程的控制，“A”是指抗凝和/避免中风，并突出了对中风的抗凝控制。本文对近年来国内外有关文献进行了综述，对各种新型口服抗凝剂的药物特性、临床研究进展和临床应用进行了总结。下面是关于这件事的报导。

关键词：抗凝药；非瓣膜性心房颤动；抗凝治疗；效果

1 新型口服抗凝药物

1.1 达比加群酯

达比加群酯的血清半衰期为12-14小时，80%的血浆原状通过肾脏排出。在欧洲心脏病协会的年度会议上，根据 RE LY试验的数据，达比加群酯在防止心房颤动/全身性栓塞方面使用。本全球性双盲非劣效性 III期临床试验随机招募18113名非心脏瓣膜性心房颤动的病人，比较两种剂量达比加群酯（每天2次150 mg，每天2次110 mg)，平均两年的随访，发现达比加群酯对中风和体循环栓塞的防治效果均达到预期的非劣效性指标，达比加群酯150 mg的效果超过预期，优于华法林；与150 mg达比加群酯和华法林相比，达比加群酯110 mg的大出血发生率显著下降。总的来说，达比加群酯和华法林的两个剂量都是安全的，而且在临床上也是有益的。

1.2 利伐沙班

利伐沙班是最早研制的一种口服抗氧化酶抑制剂，它的血清半衰期为5-9小时，它有两种消解方式，其中35%被肾脏排出，剩下的部分通过肝脏进行代谢。利伐沙班是第一个用于预防房颤中风的 Xa抑制剂。一项包括14264名中风危险和更多出血的非心脏瓣膜性心房颤动的 III期临床研究，比较了每日1次利伐沙班20 mg (30-49 ml/分钟，15 mg/d）与华法林治疗心房颤动相关的中风和非中枢神经系统的血栓事件的有效性和安全性，结果显示利伐沙班的治疗效果优于华法林，并明显降低了21%的卒中/全身栓塞事件，且利伐沙班可明显降低颅内大出血和致命性出血事件。这证明了利伐沙班在中风风险较高的患者中的有效性和安全性。

1.3 阿哌沙班

阿哌沙班是一种新型的口服 Xa因子抑制剂，其半衰期在12小时左右，通过肾脏排出25%。本研究对40个国家的18201名中风高危因素无瓣膜心房颤动的病人进行了随机分为阿哌沙班组（2次5 mg）和调整后的华法林组（国际标准化比率为2.0~3.0)，随访1.8年后，阿哌沙班可以减少21%的中风和体循环栓塞的风险，31%的出血率，11%的任何原因的死亡率，阿哌沙班对冠心病和体循环栓塞的预防效果都比华法林好，并且阿哌沙班组的出血性事件和任何原因的死亡率都有显著的下降。之后，一项大规模的回顾性真实世界研究证实了阿哌沙班的有效性和安全性，从而为临床随机试验的实际数据提供了依据。

1.4 艾多沙班

艾多沙班是一种新型的非甾体类药物，口服后的半衰期为10-14小时，50%通过肾脏排出。有一项研究评价了艾多沙班（每日60 mg，每日一次30 mg）与华法林，结果表明，两种药物对中风和全身栓塞的疗效并不比华法林差，但前者为60 mg，后者为每日1次；就安全性而言，与华法林相比，两种药物都能显著降低心房颤动的出血危险，而低剂量组则有更低的出血性卒中、颅内出血、致命性出血的危险，而艾多沙班的心血管死亡率则比华法林低。在此基础上，《2019 AHA/ACC/HRS心房颤动患者管理指南》是第一次在新的中风预防口服抗凝药物中加入艾多沙班（I, B）。

2 心房颤动特殊人群的抗凝治疗

2.1 心房颤动合并慢性肾病的抗凝治疗

慢性肾脏疾病是一种常见的房颤并发症，它可以提高房颤发生的危险。慢性肾病心房颤动病人的抗凝药和用药选择应综合考虑患者的血肌酐清除情况。多个随机对照试验已经确认 NOACs和华法林对于伴轻度到中度慢性肾脏疾病的房颤病人的疗效和安全性，并且 NOACs在预防中风/出血方面的益处要大于华法林。NOACs在重度肾脏疾病或终末期病人中尚无充分的证明，关于病人益处和危险的随机对照试验的证据是有限的，而且也是有一定争议的。

2.2 心房颤动合并肝功能不全患者的抗凝治疗

房颤伴有肝功能不全的病人更易出现血栓及出血。NOACs对肝脏代谢的依赖性不同，肝脏损伤会引起药物浓度升高，同时也会对血液凝集系统产生一定的影响，从而提高其抗凝剂的抗凝率，使高危人群的抗凝管理更加复杂。NOACs对肝脏疾病的有效性和安全性目前还没有研究，对于包括肝硬化在内的严重肝病和肝功能损害的病人，如持续的转氨酶或胆红素升高，都被排除在了随机 III期临床研究中。

2.3 心房颤动合并冠心病患者的抗凝治疗

心房颤动常伴有冠状动脉粥样硬化，心房颤动可提高63%的心肌梗塞危险。房颤伴冠状动脉粥样硬化的病人，既要有抗凝剂，又要有抗血小板的要求，还要有较低的出血率。与常规三联抗栓（VKA+ DAPT）比较， NOAC+P2Y12受体拮抗剂可以减少或不增加出血危险，而 NOACs在缺血事件疗效上并不比华法林差，但其安全性事件和致命性出血的发生率明显下降。有研究报告说，在心血管事件和大出血发生率上，利伐沙班单剂组与利伐沙班+ SAPT相比，其心血管事件和大出血发生率均较低。

2.4 伴有短暂性脑缺血发作／缺血性卒中的心房颤动患者的抗凝治疗

与房颤有关的脑缺血再发的危险和出血倾向。应该指出，脑出血通常会导致较高的死亡率。有研究报告称，即刻抗凝剂并不能减少脑卒中复发的危险，相反，出血性转变的危险更大。目前还没有有关 NOACs用于短期脑缺血或缺血性中风后心房颤动患者的抗凝时间的研究。所以，当前的建议是以一致的观点为基础的，国际上公认的房颤卒中的抗凝时间是以中风的严重性和出血转化的危险为基础的，而我国的心房颤动病人的中风防治标准也是同样的。

3 结语

综上所述，NOACs在治疗中风/全身性栓塞方面的有效性和安全性得到了循证医学证据的确认。如果有明显的禁忌症，则需要口服抗凝剂，如果满足 NOACs指征，则首选 NOACs。在精确医疗技术的发展下，我们需要加强对心脏疾病的抗凝意识，对脑卒中和出血的危险进行动态评估，综合考虑病人的身体状况和喜好，并根据不同的抗凝药物的特点，制定合理的用药方案。

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