多粘菌素耐药机制及危险因素综述

多粘菌素耐药机制及危险因素综述

刘璐

西南医科大学附属中医医院 检验科  646099

摘要：烯耐药的革兰阴性杆菌分离率不断上升[1]，对于CRO的治疗，临床面临着极大的挑战[2]。数十年前停用的多黏菌素被重新用于耐药菌的治疗[3]。尽管多黏菌素存在肾毒性和神经毒性等不良反应[4]，但其作为碳青霉烯耐药革兰阴性杆菌治疗的最后选择，同时在重症感染的治疗中扮演着重要的角色[5],其耐药可能至CRO感染的患者无药可用。本文就多粘菌素耐药机制及危险因素进行了总结。

多黏菌素是由多黏芽孢杆菌产生的肽抗生素主要包括多黏菌素B和多黏菌素E两种药物用于临床，其中多黏菌素B的副作用小于多黏菌素E，其对于肠杆菌目中部分细菌和常见的非发酵菌等有抗菌活性[6]。多黏菌素的作用机制是其阳离子及脂肪酸侧链与革兰阴性杆菌细胞LPS（外膜脂多糖）相结合，从而破坏细胞外膜，使得细胞内含物质外泄，从而致细菌死亡[7]。耐药机制如下：1细菌通过对LPS结构进行修饰改造，包括阿拉伯糖和磷酸乙醇胺的修饰，脂质A合成障碍等，以降低多黏菌素与其LPS的结合能力，从而降低多黏菌素的抗菌作用[8]；2屏障系统或广谱外排泵系统的活化，如肺炎克雷伯菌通过表面阴离子多糖的过表达，从而阻碍其与多黏菌素的结合；3存在药物降解蛋白，此机制见于能够同时产生多黏菌素和多黏菌素酶的多黏芽孢杆菌（Bacillus polymyxa）；4包括异质性耐药[9]。

多黏菌素的耐药长期被认为不能通过基因的水平转移而引起耐药，直到2015年第一次发现质粒携带耐药基因mcr-1(mobile colisthin resistance)，并通过体外结合试验证明该基因可以通过结合性质粒在不同菌种间传播介导低水平的粘菌素耐药。这一重要发现预示着多黏菌素耐药基因的水平传播被认为由染色体介导，国家和地区均有质粒mcr-1基因的报道，同时发现了更多耐药基因种类、携带耐药基因的菌株种类以及耐药基因所在的质粒种类和位置[9]。

目前，多黏菌素耐药基因mcr-1在动物源性大肠埃希菌的携带率较高，而人源性的研究提示其在人源性的携带率不高，尽管携带率不高，但针对人源性的研究，对临床了解多黏菌素耐药基因的流行及传播有着重要的意义，也为临床合理用药和院感防控提供一些思路。

继2015年我国学者发现的大肠埃希菌mcr-1基因后，这一质粒携带耐药基因的发现，警示着其水平传播的风险。世界各国对多黏菌素的耐药的研究，让这一领域有了更多的发现。

在横向上，全世界陆续在除大肠埃希菌以外更多的细菌中发现了该基因的存在，其中包括：产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、沙门菌[10]、宋内志贺菌[11]、肺炎克雷伯菌[12]、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌。目前多粘菌素耐药基因mcr的发现让我们明确了该基因在细菌间的传播方式及流行现状。也有部分细菌的耐药机制尚未被发现及明确。除了携带该基因的细菌更多，携带该基因的检测范围从动物源细菌、人员细菌再到食品环境中也更加丰富。

在纵向上，我们对多黏菌素相关的耐药基因结构及其遗传变异体、流行分布及传播机制等研究更加深入。Mcr-1是一种PEtN脂质A转移酶属于“YhjW/YjdB/YijP”目前已发现的碱性磷酸酶超家族22种mcr-1的遗传变异体，包括mcr-1.1、mcr-1.2，一直到mcr-1.22。这些变异体核苷酸和氨基酸高度一致性对多黏菌素的耐药机制也相似。Mcr-1与革兰阴性杆菌固有耐药机制相同介导粘菌素的耐药机制。Mcr-1编码磷酸乙醇胺转移酶促进磷酸乙醇胺加入脂多糖的脂质A增加脂质多糖阳离子电荷，从而降低粘菌素对脂多糖的结合力[13]。

除了mcr-1基因的发现，世界各地也发现了mcr-2、mcr-3、mcr-4、mcr-5、mcr-6、mcr-7、mcr-8、mcr-9等，包括后来的mcr-10。

CRO引起的感染逐年增加，耐药基因（mcr）能够通过质粒在同一种甚至不同种的细菌之间传播，不断蔓延变迁。尤其是mcr耐药基因借助质粒广泛传播，给临床耐药性的防治带来灾难性的后果，是介导多重耐药性传播的重要机制。

参考文献：

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[2]袁喆, 张婷婷, 王纯睿. 多粘菌素B治疗多重耐药革兰阴性菌的新策略 [J]. 西部医学, 2017, 29(1): 9.

[3]钱梦茹. 多粘菌素B的作用机制研究新进展 [J]. 甘肃医药, 2019, 38(5): 4.

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[5]杨启文, 胡付品, 张菁, et al. 多黏菌素药物敏感性检测及临床解读专家共识 [J]. 协和医学杂志, 2020, 11(5): 12.

[6]乔涵, 游雪甫, 李聪然. 多黏菌素抗菌机理及耐药机制研究进展 [J]. 中国抗生素杂志, 2019, 44(7): 8.

[7]吕永铭, 王淑亮, 王弋嘉, et al. 多黏菌素的作用机制及临床应用研究进展 [J]. 中国老年保健医学, 2019,

[8]陈浩俊, 李从荣, CHEN, et al. 多重耐药革兰阴性菌对多黏菌素的耐药机制 [J]. 中国感染与化疗杂志, 2017, 02(v.17;No.94): 114-7.

[9]张慧川. 碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌多粘菌素耐药及异质性耐药机制研究 [J]. 浙江大学, 2018,

[10]祝瑶. 动物源大肠杆菌多粘菌素耐药基因mcr--1的流行病学及传播机制研究 [D]; 中国农业科学院, 2019.

[11]田菁菁, 王敏. 细菌对多粘菌素耐药机制的研究进展与展望 [J]. 临床检验杂志, 2018, 7): 513-6.

[12]苗媛媛, 方亮星, 孙阮洋, et al. 广东省2012-2015年间人源肠炎沙门氏菌中mcr-1的流行分布及传播特征; proceedings of the 中国畜牧兽医学会兽医药理毒理学分会第十五次学术讨论会, F].

[13]曹阳, 遇晓杰, 韩营营, et al. 我国非伤寒沙门菌对多粘菌素的耐药现况及mcr-1基因携带概况 [J]. 疾病监测, 2017, 32(005): 365-71.