基于风险监测的药品生产质量监管方法研究

 基于风险监测的药品生产质量监管方法研究

贾钰霞

华润三九医药股份有限公司    518110

摘要：当前，部分省级药品监管部门对药品生产质量监管创新进行了不同程度的探索。但总的来看，相关工作尚缺乏系统化的方法论，缺乏开展监管创新的技术标准和业务规范，也缺乏推进工作的业务模式和制度保障，急需进一步开展研究和探索，为系统化、集约化、规范化推进药品生产质量监管创新奠定基础。

关键词：风险监测；药品生产；质量监管；方法

1基于风险监测的药品生产质量监管目标定位

1.1在质量源于设计理念指导下开展风险治理

根据质量源于设计的理念，在药品研发中确定了药品生产质量的关键风险点；研发和设计阶段是未来质量改进、质量控制和质量监督的重要依据。根据风险管理的理念，药品生产质量监督应尽可能覆盖药品生产全过程的关键风险点。

1.2公司责任和政府监督责任的履行

制造商作为药品质量的第一责任人，应对药品生产质量进行持续改进和控制。监管部门履行监督职能，积极监测和发现企业药品生产的质量风险，并采取法律措施。政府部门基于风险监控的监管行为并不能取代企业的质量控制责任。

1.3遵循科学、合法、经济、保密的原则

基于风险监控的监管实施应体现科学性、合法性、经济性和保密性原则。所采用的方法应进行科学论证；采取的行动应有法律依据；经济上可行，不增加企业的不合理成本；不得泄露企业的商业秘密。

2基于风险监测的药品生产质量监管方法研究

2.1HACCP

HACCP是确保产品质量、有效性和安全性的系统性、主动性和预防性工具。它是一种结构化方法，应用技术和科学原理分析、评估、预防和控制由产品设计、开发、生产和使用引起的危险源风险或不良后果。当对产品和过程的理解足够全面以支持关键控制点的识别时，HACCP可以充分发挥其价值。从其分析中输出的风险管理信息不仅可以帮助监控生产过程中的关键点，还可以帮助监控其他生命周期阶段的关键点。

HACCP由以下7个步骤组成：①进行危险源分析，并确定过程每个步骤的预防措施。②确定关键控制点。③设置键控制限制。④建立关键控制点的监控体系。⑤当监测表明关键控制点未受到控制时，制定要采取的纠正措施。⑥建立验证HACCP体系有效运行的体系。⑦建立记录保存系统。

2.2统计过程控制和控制图技术

在制造过程中，即使工艺条件保持不变，仍不可避免地存在影响参数一致性和稳定性的随机波动，有时可能存在异常扰动。如果过程中只有随机原因引起的波动，而没有异常原因，则称过程处于统计控制之下。如果过程受到异常原因的影响，则称过程失控。统计过程控制的功能是利用控制图对连续采集的过程参数数据进行定量分析，确定过程中是否存在异常波动，从而对过程是否处于统计控制下做出定量判断。当过程失控或趋于失控时，应立即发出警报，以便及时找出原因并采取纠正措施，使过程处于统计控制之下。因此，统计过程控制是一种具有预防功能的技术。

控制图，也称为管理图，由贝尔实验室著名质量管理科学家WalterA.Shewhart博士发起，他是1924年现代质量管理的创始人之一。它是一种用于测量、记录和控制过程质量的统计方法工具图。在具有控制极限的坐标系中，控制图使用虚线表示过程参数特征值随批次的变化。根据数理统计原理，图形分析数据波动的原因中是否存在异常原因，从而判断生产过程是否处于统计控制之下。如果控制图表明生产过程失控，应停止生产，找出失控原因，采取有针对性的措施解决问题，并保持生产过程的统计控制状态。

2.3工序能力指数分析

工序过程处于受控状态，则可以开展工序能力指数评价。一般情况下，工艺参数的一致性体现了工序能力水平，通常使用标准偏差σ来表示参数的一致性。对于正态分布，参数均值为μ时，绝大部分参数值集中在μ±3σ范围内(对应6σ)，其比例为99.73%，代表参数的正常波动范围幅度。因此，通常将6σ称为工序能力。为了综合表示工艺水平满足工艺参数规范要求的程度，引入工序能力指数(Cpk)，Cpk=T(1-k)/6σ(T为工艺参数规范范围，k为工艺参数分布均值对工艺参数规范中心值的偏离度)。Cpk值实际上直接反映了工艺成品率的高低，也就定量地表征了该工序满足工艺规范的能力。Cpk值越大，工序满足工艺规范能力越强，成品率越高。通常国内高水平要求Cpk值达到1.67以上。

2.4相关性分析和回归分析

相关性分析是指对两个或多个具备相关性的变量元素进行分析，从而衡量两个变量因素的相关密切程度。对药品生产过程中的关键工艺参数与质量属性进行相关性分析，进一步验证其关联性，同时也发现新的相关性，不断发现/验证对药品关键质量属性影响较大的参数组合。

回归分析是确定两种或两种以上变量间相互依赖的定量关系的一种统计分析方法。在相关分析的基础上，进一步进行回归分析，探索关键质量属性与关键工艺参数、关键物料属性等变量之间相关关系潜在数学表达式，提高预测和控制风险的能力和水平。

3基于风险监测的药品生产质量监管信息化解决方案

3.1业务架构设计

基于诚信和自愿原则，生产企业与监管部门签订诚信生产承诺书，严格按照批准工艺合规生产，并建设诚信生产前置机系统，实时将企业内部生产质量管理与分析数据，包括生产、检验数据和偏差分析处理结果，按照标准规范，提交前置机系统，接受监管部门对其质量监控。

监管部门建立监管系统，与企业诚信生产前置机系统对接，按照与企业的智能合约[11]约定，接受来自企业诚信生产前置机系统风险预警数据及偏差处理信息，监督企业是否建立完善的生产过程可追溯数据记录体系，发现企业生产存在的质量风险，监测企业是否对偏差进行规范处理，是否根据风险预警，对工艺进行持续有效改进。监管部门根据风险研判，决策是否对企业启动现场检查。基于风险监测的药品生产质量监管业务架构见图4。

3.2系统核心功能设计

企业诚信生产前置机系统关键具备以下几方面的支撑能力：①生产过程与检验过程记录系统，关键是确保数据真实性，提供数字签名保障。②能发现企业生产失控风险，并进行预警，提供多种预警模型库和多种控制图支持，能按照风险分类对风险等级进行研判。③基于区块链技术支撑的智能合约授权，在约定的风险状态下，接受监管端监管，同时向监管端开放风险预警信息。④能够向监管部门证明前置机系统的可靠性、不可篡改性、安全性。

监管端系统关键支撑能力体现在：①根据与企业签订的智能合约，可以获取来自企业端的风险信息以及查阅企业生产与检验记录、偏差处理记录。②对辖区企业进行风险统计分析和系统性风险研判。③对接日常监管系统，根据风险分析结果，采取监管措施。④能监测被纳管的前置机系统的运行异常状态，如异常离线、位置移动等。

结论

为了及时有效地处理药品生产过程中的偏差，保证药品质量，进一步提高药品生产偏差管理水平，降低药品质量风险，提高药品质量管理水平，提高药品生产质量，对我国药品生产偏差管理进行分析，并针对当前存在的问题提出改进措施，是一项重要而紧迫的要求，确保人民群众用药安全有效。药品生产是一个复杂的过程，质量监控涉及技术、管理等多个方面。偏差是影响质量的重要原因。偏差管理体系的建立是为了发现、分析和解决问题。只有这样，才能不断提高药品质量，促进企业健康顺利发展。

参考文献：

[1]谢伟.药品GMP质量管理体系中变更控制、偏差管理、质量风险管理分析[J].化工设计通讯，2020,46(1):217-218.

[2]于泳，梅鑫，方芳，等.药品生产过程中偏差的分类研究[J].中国药房，2015,26(19):2601-2604.