抗艾滋病新药多替拉韦钠的合成工艺研究

抗艾滋病新药多替拉韦钠的合成工艺研究

李伟贵

上海迪赛诺药业股份有限公司  上海市  201203

摘要：艾滋病属于一种获得性免疫缺陷综合征，自上世纪80年代确诊以来在全球广泛流行，严重威胁着人类的生命健康。为了有效针对艾滋病病毒进行控制，艾滋病药物研究的步伐从未停止。多替拉韦纳于2013年8月由Viiv Healthcare

公司开始研发，将其作为一种治疗艾滋病的新型化学实体在临床中得到广泛应用。本研究对已有工艺合成路径和条件进行研究，总结其优势和不足，选择廉价的1-（2，2-二甲氧乙基）-1，4-二氢-3-甲氧基-4-氧代-2，5-吡啶二羧酸-2-甲酯作为起始原料，先后通过缩醛脱和酰胺化、脱甲基和强碱盐化步骤，对已有工艺进行优化，探索出合成效率更高、工艺条件更成熟、合成复杂程度更低的新工艺方法，为促进抗艾滋病新药多替拉韦纳的放大生产提供了指导和借鉴。

关键词：艾滋病；HIV病毒；多替拉韦纳；合成工艺

多替拉韦拉作为一种整合酶抑制剂，但是治疗是抗艾滋病病毒复制的新型化学实体，在该药物在应用的过程中相比与现有的抗HIV药物具有多项指标领先的优势。现有研究中针对多替拉韦纳的合成路线较多，然而不同的合成路线在应用时具有不同程度的缺陷，因此结合现有的多替拉韦拉合成路线进一步深入研究和分析，探索出新型合成工艺，对于促进多替拉韦纳的放大生产有非常重要的现实意义。

1 多替拉韦纳合成工艺路线研究

源于多替拉韦纳在治疗HIV病毒方面的良好作用，关于多替拉韦纳的合成工艺研究路径非常丰富，在2006年首次针对多替拉韦纳的合成方法进行了研究，合成工艺选择了廉价的甲酚为起始原料，但是在合成的过程中需要经过16步才能得到目标产品，合成工艺较为复杂，而且在合成的过程中孕用到了毒性较大的一氧化碳和间氯过氧苯甲酸，后者属于易爆炸物品，此外在合成过程中应用到了鹅酸钾试剂，鹅酸钾试剂属于剧毒产品且价格较为昂贵，后在合成产物中生成了容易爆炸的氧化剂高碘酸钠，合成过程的复杂、反应物的毒性和爆炸特性使得该合成工艺在实践应用过程中受到限制，在工艺放大的过程中因为爆炸风险往往导致该生产技术难以高效率发展[1]。而后期研究者针对该工艺进行不断优化，大量简化合成步骤，使得多替拉韦钠的和程度性途径不断简化，在改进之后同样采用相同的起始原料只需要10步反应并能够达到目标产物，改进后的合成工艺剂有效缩短了反应步骤同时也有效提升了反应物的总收率，然而在工艺应用过程中大量采用高碘酸钠来作为氧化剂，这就使得合成过程中的爆炸风险仍然较高，为该合成工艺实践应用过程中的放大生产带来了严重困难。同时在改进后的工艺中用到了三氯化钌，属于毒性大且价格昂贵的物品，在参与生产的过程中及其产物对环境也会造成严重危害，这也导致该合成工艺路径在实践应用中受到限制。后续院就诊进一步针对多替拉韦钠的合成工艺进行优化[2]，简化合成步骤，优化合成流程，提高产出率为目标，相关研究者探索出了一种起始原料更佳廉价，反应步骤更少的合成工艺，该合成工艺以4-甲氧基乙酰乙酸甲酯作为原料，在生产的过程中规避了高碘酸钾氧化剂的应用，在纯化的过程中柱层析为主，使用氢化脱苄基作为催化剂，最终能够获得高收率的目标产物。然而采用该合成工艺在应用时其应用的催化剂氢化脱苄基仍然具有一定的危险性，同时在纯化过程中大量采用柱层析，使得放大生产具有一定难度。此外有研究者针对上述工艺路线进一步优化采用1-（2，2-二甲氧乙基）-1，4-二氢-3-甲氧基-4-氧代-2，5-吡啶二羧酸-2-甲酯为原料，简化工艺流程同时，也提供了更加温和的反应条件，减少了合成过程中大量柱层析的操作，避免有毒性重金属催化剂的应用，但是采用该工艺在合成的过程中仍然存在着柱层析纯化操作，同时在副产物方面会产生甲基磺酸，对人体具有一定的基因毒性，而更重要的是该合成方法总收率较低。

因此结合多替拉韦拉的已有合成工艺路径进行总结研究，进一步针对合成工艺进行优化，探索出总收率较高、合成工艺简单、副产物对环境好、便于放大生产的工艺路径非常必要。

2多替拉韦拉合成工艺优化

2.1工艺优化原理

结合已有的多替拉韦拉合成工艺存在的优势和缺陷，对工艺优势进行利用，对缺陷进行改进，缩短工艺合成步骤，按照已有合成路径中的1-（2，2-二甲氧乙基）-1，4-二氢-3-甲氧基-4-氧代-2，5-吡啶二羧酸-2-甲酯作为起始原料，采用乙酸进行缩醛脱保护，成环后将其与2-4，2氟苄氨酰化，将影响合成收率的步骤放在前面，降低整个合成工艺的成本，保障合成收率得到提高，最后采用溴化锂脱甲基与氢氧化钠盐化形成目标产品。而且在酰化反应的过程中，运用缩合剂降低反应难度，加快反应速率，进而提升了多替拉韦纳的合成效率[3]。

2.2合成步骤及工艺

（1）缩醛脱保护和成环反应

多替拉韦纳在合成的过程中缩醛托保护和合成反应是第一步，在反应是将1-（2，2-

二甲氧乙基）-1，4-二氢-3-甲氧基-4-氧代-2，5-吡啶二羧酸-2-甲酯作为原料与乙晴共同投入到反应器中，再加入乙酸甲基磺酸，将其设置在75℃的温度下进行反应，当其原料产物含量低于4.5%左右时，降低反应温度至55℃，再加入三乙胺搅拌，搅拌均匀后加入R-3-氨基丁醇，将上述反应产物放置在60℃的环境下保温10h，然后升温73℃，加入异丙醇升温至溶液清澈，最后降温67℃再加入晶种，于-5℃环境进行离心，完成缩醛脱保护和成环反应。

（2）酰胺化反应

将缩醛脱保护和成环反应得到的产物作为原料予60℃的环境下加入乙酸乙酯，保温反应5个小时，然后降温至22℃，采用氮气置换之后加入2，4-二氟苄胺，20℃环境下反应5小时，反应完成后采用10%的氯化钠水溶液和柠檬酸水溶液进行洗涤，浓缩后再加入甲基叔丁基醚，降温析晶干燥后得到酰胺化反应产物[4]。

（3）脱甲基反应

在氨气保护下将酰胺化反应产物加入到反应器中，然后加入溴化锂、四氢呋喃，将反应溶液升温至63℃左右，保温反应质原料占比<1.0%，完成后降温加入乙酸，采用10%的氯化钠溶液进行有机相洗涤，通过浓缩加入异丙醇溶解降温析晶干燥后得到脱甲基反应产物[5]。

（4）目标产物合成

将脱甲基反应产物放入到反应器中，加入异丙醇纯化水，升温至溶液清澈，对溶液过滤滴加氢氧化钠溶液，降温至25℃，分离、干燥即可得到目标产物多替拉韦纳[6]。

3结论

通过对已有多替拉韦拉合成工艺路径进行总结分析，在原有工艺路径基础之上进行优化，发挥优势，规避缺陷，最终形成本文研究中的优化工艺路径，通过该路径进行多替拉韦钠的合成，先后经过醛脱保护——成环反应——酰胺化反应——脱甲基反应——强碱成盐，形成多替拉韦纳，该合成工艺步骤简洁，合成过程中所用原料价格便宜，合成之后具有较高的收率，在合成产物方面无危害环境以及剧毒性物质，安全性得以保障，因此该合成工艺适合放大生产可推广应用。

参考文献：

[1]樊印波,韩永飞,苏枫,冯祥龙,王世辉. 多替拉韦关键中间体的合成工艺优化[J]. 精细化工中间体,2021,51(01):15-18+22.

[2]樊印波,王忠美,李翔,王世辉. 多替拉韦钠有关物质的合成与表征[J]. 浙江化工,2021,52(03):7-10.

[3]杨永锐,李海雯,赵智蓉,王璐,贾婷,董志坚,李晓非,陆霓虹. 索磷布韦维帕他韦治疗不同基因型慢性丙型肝炎患者和HCV/HIV合并感染患者的临床疗效与安全性[J]. 昆明医科大学学报,2021,42(07):130-136.

[4]樊印波,王忠美,韩永飞,李翔,林邦平,王世辉. 多替拉韦手性杂质的合成与结构确证[J]. 中国药物化学杂志,2021,31(07):504-509.

[5]王丽,杨萱. 基于报告比值比法对多替拉韦钠相关不良事件信号挖掘与评价[J]. 中国医院药学杂志,2020,40(03):329-333.

[6]高爱苹,黄灿,田艳平,郑永红,贾金梅,朱晓虹. 2016—2020年我院门诊艾滋病抗病毒药使用情况分析[J]. 中国医院用药评价与分析,2022,22(04):479-482+486.