分子对接在药物研发中的应用

分子对接在药物研发中的应用

郑依依,王炜剑

浙江尖峰药业有限公司 浙江 金华 321000

【摘要】受饮食结构和不良生活习惯等多方面因素的影响，现如今疾病越来越多样化和年轻化，给人们的身体健康乃至生命安全造成了极大的威胁。这就需要加大生物制药研发力度，保证药物生产能够满足人类发展需求。药物研发是指新药研究和开发，涉及了计算机科学、生命科学、医学、药学、化学。药物研究的对象包括药物、受体，直接针对该对象的理想策略。计算机技术能够模拟受体大分子性质，预测配体与受体结构变化产生的新性质，并通过观察受体大分子与小分子在靶点的互相作用，确定药物与受体结合位点，同事还可修饰配体小分子结构，不断完善药物的动力学性质、药效学。

关键词：分子对接；药物研发；应用

新药的研发过程效率低、花费大，被视为制药企业的发展瓶颈。相关研究指出[1]，药物由设计到筛选、市场推广所需时间高达12-15年，花费金额高达5-8亿美元。研究人员在研发新药时将减少发现药物过程造成的损耗作为重点，增加候选化合物，降低先到化合物假阳性。当前，我国科学技术发展迅猛，组合化学、计算机辅助药物分子设计等科学技术应用于临床，有效提高了药物的开发效率。另外，随着信息技术不断发展，计算机辅助药物设计广泛应用于新药发现，取得一定价值。

1、分子对接

   在药物设计中，分子对接属于核心技术，利用计算机技术对受体分子与配体间的匹配原则、识别整个过程模拟出来。配体小分子的药物作用发挥时，接近生物大分子，并选择合适取向，确保生物大分子与配体小分子的活性位点能够契合，两者产生互相作用，并通过调整构象提高稳定性，获取最终的复合物构象。计算机模拟技术能够对复合物的生物大分子、配体小分子相对取向与位置进行确定，从而在构象过程中开展判断、研究与计算，明确两者实际变化情况，继而掌握药物的作用机制。

2、分子对接技术

从上述分析可知，分子对接的定义是使用计算机软件对分子几何结构与分子间作用力进行模拟，展现出分子间的互相作用。分子对接是以受体生物大分子三维结构为基础，在配体上寻找结合位置，因受体大分子的活性位置较多，所产生的假定结合位点也较多[2]。利用计算机模拟技术在蛋白大分子的不同活性位点上逐一放置小分子受体，大分子与小分子两者的构象均发生改变，以便与对方要求相适应，另外，对小分子化合物取向不断改变，明确最佳结合构象与放置位置，依照受体大分子、配体小分子的化学环境互补、能量互补、几何互补原则，对受体大分子和配体小分子互相作用状态实时判断，在达到最佳匹配时表明为契合状态。此时，对蛋白大分子与药物小分子的亲和力、结合模式计算与预测，并利用打分函数进行打分，预测与识别受体-配体复合物结合模式，对受体结合能进行评价，最终确定最具有亲和力的药物分子。分子对接是以要药物分子、生物大结构信息的互相作用为基础，因此，采用分子对接技术设计药物、研发药物能够有效提高合理性与科学性。

3、计算与评价小分子与受体互相作用力

复合物分子的稳定性主要受到键合力大小与疏水作用的影响。小分子与受体的作用力决定因素包括金属螯合、氢键、库仑力、范德华力、亲疏水，以该作用力作为框架能够衍生出很多打分函数，使用该打分函数能够对小分子与受体的互相作用力进行打分，明确复合物的稳定性，最终发现靶点，提供药物研发的先导物。分子对接软件可以计算与评价复合物分子稳定性，且针对特殊受体和小分子的作用力的评价与计算方法较多，不同方法的研究体系存在差异，在实际应用时需遵循一定原则选择研究方法。其原则分别是其一，研究体系特异性，如库仑力、范德华力、氢键等主导体系；其二，在重复实验中是否能够获取良好的复合物三维结构。

分子对接技术能够获取较多靶点，此时应当逐一优化小分子与受体互相作用力，并进行评价。在此过程中需要注意以下几点：其一，研究体系特异性，如库仑力、范德华力、氢键等主导体系；其二，在重复实验中是否能够获取良好的复合物三维结构。另外，在优化与再评价时使用的打分函数需与以上步骤保持一致[3]。

4、药物研发中分子对接技术的意义与应用

分子对接技术是通过药物小分子与生物大分子匹配，互相识别，最终形成复合物、预测复合物结构的过程。因此，分子对接是以筛选虚拟的受体分子结构为核心。在药物研发过程中，分子对接被视为主要环节，其应用包括以下几点：能够将生物大分子与药物小分子的互相作用揭示出来；还能够提供药效团模拟、构效关系研究的活性构象；发现与优化先导化合物。分子对接技术是以发现生物大分子与药物分子最佳结合位置为目的，在药物分子库中选择合适小分子，研发出候选药物。在分子对接技术操作过程中，以生物大分子与药物分析的结合状态为基础，反复、多次操作，避免操作过程中出现局部良好但整体欠佳的现象。

分子对接在药物研发中的意义主要体现于以下几点：其一，对生物大分子受体或活性小分子配体的作用机制进行研究；其二，在大分子蛋白质上应用不同小分子配比，发现不同小分子的作用模式；其三，开展虚拟筛选，明确先导化合物结构，促使新药的开发周期有效缩短；其四，所提供的小分子结构构象较多，为

3D-QSAR分析提供依据，了解蛋白质结合口袋；其五，分子对接技术是一种成熟的药物设计方法，在药物设计中应用广泛；其六，分子对接技术具有明确先导化合物的作用，被视为高通量筛选的互补方法[4]。

5.药物分析方法原则

想要实现对生物药物分析方法质量的有效控制，具体分析过程必须严格遵守相关的分析方法原则。比如：针对各类药物质量的验证，需以检验内容为依据，科学选用药物分析方法，同时以检验项目作用为依据，对检验结果进行合理筛选。另外，检验对象不仅包含有各类新药，还需对药品质量和仿制药进行仔细检验，以药物质量检测结果为依据，同时结合药品自身特征，科学制定新的药物质量检测标准，进一步选择最为科学合理的药物分析方法。

需要注意的是，药物分析方法质量控制工作的落实，并不是一项单一的工作，其涉及诸多检验项目，具体包括：首先，根据试验药品具体类型合理选用鉴定方法，鉴定方法的选用需保证最终测量结果的准确性。其次，检测内容繁多，该环节可以根据实际需求选择差异化药物分析方法，以有效提升检测记过的稳定性和精准度。再次，对于药物中杂质的检验，一般情况下选用破坏性试验方法检查主药和杂质，在测试原材料基础之上，还需对相关辅助材料进行测试。

6.总结

使用计算机模拟技术开展分子对接是药物研发重要工具，属于药物设计方法，提供了药物研发的实验依据与数据支撑。分子对接技术在药物研发中属于关键步骤，是药物研发成功的决定性因素。

参考文献：

[1]茅鸯对,柳鹏程.药物研发领域人工智能应用与创新发展策略探讨[J].中国新药与临床杂志,2021,40(06):430-435.

[2] 郭尚捷,李健镖,曾志平,等. 基于分子对接技术靶向PPARγ的降糖药物虚拟筛选[J]. 中国医院药学杂志,2021,41(2):139-143,148.

[3] 宋瑗瑗,王倩,刘俊成,等. 基于分子对接技术筛选低聚壳聚糖作为抗COVID-19潜在性药物[J]. 沈阳药科大学学报,2021,38(8):788-794.

[4] 李艳丽,刘伟,汪朋,等. 基于网络药理学和分子对接法探讨虎杖干预类风湿关节炎作用机制[J]. 国际中医中药杂志,2021,43(2):161-167.