抗肿瘤创新药临床开发与申报策略探究

抗肿瘤创新药临床开发与申报策略探究

王炜剑,郑依依

浙江尖峰药业有限公司，浙江 金华 321000

【摘要】肿瘤是目前临床领域常见病症之一，同时也是致死率最高的病症，损害患者身体健康，影响病患日常生活，而抗肿瘤药物研发也一直受到研发人员高度关注。近年来，我国深入研究抗肿瘤药物，取得显著效果，药物种类较多，对患者具有重要意义。本文重点分析抗肿瘤创新药临床开发与申报策略。

关键词：肿瘤；抗肿瘤药物；新药开发；申报策略

肿瘤是由于各种因素由人体形成的新生物。可分为良性肿瘤和恶性肿瘤，良性肿瘤边界清楚，生长缓慢，无不典型细胞，无远处转移，一般无需治疗。恶性肿瘤边界不清楚和侵袭性，肿瘤细胞有明显的异型性。随着肿瘤的进展，远处器官会发生转移，需要及时干预[1]。肿瘤可分为良性肿瘤和恶性肿瘤，良性肿瘤发现及时，手术切除后治愈率较高，约为80%—90%，然而，晚期肿瘤患者癌细胞发生扩散和转移，生存率约为20%—30%。肿瘤患者可采用药物治疗，药物种类较多，包括靶向治疗药物、化疗药物、对症支持治疗药物、免疫治疗药物、中医药等[2]。多数癌症患者实施根治性切除手术治疗，在术后实施辅助化疗。由此可见，在肿瘤患者的治疗中，药物治疗占据重要地位。我国针对抗肿瘤药物实施优先评审制度与特殊审批制度，申报评审时间有效缩短，但抗肿瘤创新药的总研究时间并未明显缩短。本文将综述抗肿瘤创新药临床开发与申报策略。

1、抗肿瘤药物临床试验特点

（1）受试者人群特殊

肿瘤药物临床试验的选择人群相对较窄，一般限定于特定瘤种或特定基因突变患者，且通常首先在对标准治疗无效或失败的患者中进行，在获得对二、三线患者的肯定疗效后，再向一线治疗推进。经历标准治疗后的患者参加试验的主要目的是寄希望于试验药物的疗效，延长生存期和改善生活质量。由于患者病情偏晚，肿瘤相关症状严重，且既往标准治疗中诸多细胞毒类药物暴露引发的毒性蓄积，可能会造成受试者对试验药物的毒副反应敏感性增强，使得其毒副反应发生率较高。

2抗肿瘤药物现状分析

（1）细胞毒类抗肿瘤药物

细胞类抗肿瘤药物包括拓扑异构酶抑制剂、胸苷酸合成酶抑制剂、铂类抗肿瘤药物、光动力学治疗药物，其中拓扑异构酶抑制剂I属于生物体细胞核内酶，在DNA复制、修复、转录等过程中参与。拓扑异构酶抑制剂为抗癌药作用靶点，成为抗肿瘤药物的研究方向之一。拓扑异构酶抑制剂可引起DNA断裂，继而引起细胞死亡[3]。雷替曲塞能够对拓扑异构酶直接抑制，对于RNA合成无影响，且不良反应少。当前，顺铂类药物在癌症患者的治疗中取得显著效果，但其毒副作用强，存在交叉抗药性现象。铂类金属抗肿瘤药物有关研究发展迅速，且应用广泛。当前，临床应用的顺铂类要有30多种，因毒性强、抗肿瘤活性弱被淘汰者约为20种。赛特铂常见不良反应包括呕吐，可实施给药预防。

（2）肿瘤新生血管生成抑制药物

临床应用的肿瘤新生血管生成抑制药物有去甲斑蝥素，该药物能够对患者的肿瘤血管生成造成破坏与抑制，继而抑制癌细胞生长与增殖。临床常用直接抑制血管内皮细胞药物包括TNP-470，对新生血管内皮细胞DNA复制产生阻断，继而对微血管增生抑制，广泛应用于神经鞘细胞、前列腺癌、人乳腺癌患者的治疗中，抑制细胞增长，且不影响征象细胞。贝伐单抗属于特异性阻断VEGF的生物效应，对肿瘤内血管新生产生抑制，达到治疗目的。早在2004年，贝伐单抗被视为结直肠癌患者一线治疗药物。

（3）抗肿瘤药物的研究进展和方向

经过长期实践，虽然药理学发展迅速，高通量筛选、组合化学等应用加快了抗肿瘤药物研发进程，但是目前仍旧缺少有效的治疗方式。最近几年伴随抗瘤药物深入研究以及药物提取水平提升，大量新型药物被研发出来并逐步运用于临床治疗中，为药物研发指明了新的方向。从整体来看，当前抗肿瘤药物研发呈现出下述格局：其一分子靶向药物能够强化药物疗效，具有耐受优势，与化疗、放疗及抗肿瘤药物联合应用能够提升治疗效果；其二疗效、副作用等预测指标正逐步向生物学标志方向靠拢；其三以往针对肿瘤采取的治疗方法在临床治疗中发挥了非常重要的作用，与抗肿瘤药物研发以及治疗方案同步发展；其四针对肿瘤采取的个性化治疗方式受到高度重视并且已经落实于临床治疗中。

3、抗肿瘤创新药临床开发与申报策略

经过长期发展，抗肿瘤药物研发取得了一定成果，但仍旧缺少有效的治疗药物，这也从侧面说明了药物研发较为困难，需转变研发理念，引入新的技术手段合理应用。而这也符合抗肿瘤药物研发提出的需求，为病症治疗奠定了良好的基础，开启药物研发新时代。我国在2007年与2009年分别颁布与实施了《药品注册管理办法》、《新药注册特殊审批管理规定》[4]，正视确立了特殊审批制度。之后，我国在2016年发布了《总局关于解决药品注射申请积压实行优先审评审批的意见》，象征着我国优先审评制度正式落地。有学者调查分析我国抗肿瘤药物的申报、批准、评审等资料，结果发现，抗肿瘤新药的开发中应用优先审批制度与特殊审批制度后，新药的评审效率明显提升，申报审批时间显著减少。然而，也有研究证实了尽管抗肿瘤新药的研发时间缩短，但仅仅重视评审阶段与审批阶段政策管理并未缩短药物的总研发时间，申报与研发效率的提高依赖于申请人与监管机构的合作是否紧密，包括监管机构在已有研究结果的审核中参与、及时沟通等。我国在2018年发布了《药物研发与技术评审沟通交流管理办法》中提出，药物申报过程中，申请人需在关键阶段与评审机构有效沟通，如申报DNA前、II期临床试验结束、申报IND前等。我国在2020年发布了《药品注册管理办法》，重新整理了

“药品加快上市注册程序”，明确了药品审批四种路径，分别是特殊审批程序、优先评审评批程序、附条件批准程序、突破性治疗药物程序，进一步提高了抗肿瘤新药的申报效率与研发效率[5]。

4、总结

基于我国医学快速发展，肿瘤各项机制愈发清晰。基于肿瘤分化要点确定药物筛选靶点，随后发现对于抗肿瘤药物研发而言，高效以及特异性已经成为药物研发的核心。对以往生成临床数据进行分析探究，相比于其它药物抗肿瘤药物研发更为重要。当前，生命科学发展迅猛，人们对于肿瘤的认识不断深入，肿瘤药物治疗取得重大成果，研究药物的种类较多，占据主导地位的是分子靶向抗肿瘤药物。企业应当结合实际情况，选择合适的申报策略，促使申报通道加速，继而提高申报效率与研发效率，确保新药能够尽快上市，为广大患者造福。

参考文献：

[1] 刘星,黎健. 抗肿瘤创新药临床开发与申报策略研究[J]. 北方药学,2020,17(9):138-140.

[2] 王妙新.抗肿瘤创新药临床试验设计的一般路径[J].药学与临床研究,2021,29(04):317-320.

[3] 刘映前,徐传瑞,王美娟,等. 天然源喜树碱抗肿瘤药物研发的关键技术及创新药物研究[Z]. 兰州大学. 2019.

[4] 秦俭,滕家安,朱州,等. 结直肠癌与2型糖尿病关联机制与临床干预措施的研究与应用[Z]. 广西壮族自治区人民医院. 2020.

[5] 唐凌,周明,夏琳,仝昕,郝瑞敏,赵肖,宋媛媛,陈东梅,杜瑜,杨志敏.以患者为核心的抗肿瘤药物临床研发的审评考虑[J].临床肿瘤学杂志,2021,26(07):577-582.