肾移植术后微小病毒B19感染与相关贫血的临床特点分析

肾移植术后微小病毒B19感染与相关贫血的临床特点分析

赖柳生,何佳佳,刘伟,晏强

作者单位：中国人民解放军联勤保障部队第九二四医院 全军器官移植与透析治疗中心 广西代谢性疾病研究重点实验室，广西桂林，邮编541002

摘要 目的：探讨肾移植术后人微小病毒B19感染与相关贫血的临床特点及其治疗。方法：回顾性分析5例肾移植术后人微小病毒B19感染所致纯红细胞再生障碍性贫血患者的临床特点，治疗过程及预后。结果：在本中心接受肾移植手术的5例患者，出现中至重度贫血，经血清学检测为人微小病毒B19感染；经静脉注射人免疫球蛋白、调整免疫抑制方案等综合治疗后，80%的患者病情得到明显缓解，1例出现复发，经再次静脉注射人免疫球蛋白后好转，治疗期间1例合并有急性排斥反应。结论：肾移植术后对于出现不明原因贫血进行性加重的患者，应警惕人微小病毒B19感染的可能。静脉注射人免疫球蛋白是肾移植术后人微小病毒 B19 感染导致纯红细胞再生障碍性贫血的首选治疗方法，对于复发患者，再次应用仍然有效。联合调整免疫抑制剂方案等综合治疗，可获得理想疗效。同时在治疗期间还需密切监测移植肾功能状态。

关键词：人微小病毒B19；肾移植；纯红细胞再生障碍性贫血；静注人免疫球蛋白

Analysis of clinical characteristics of parvovirus B19 infection and related anemia after kidney transplantation

Abstract：Objective：To investigate the clinical characteristics and treatment of human parvovirus B19 infection and related anemia after kidney transplantation. Methods：The clinical characteristics, treatment process and prognosis of 5 patients with pure red blood cell aplastic anemia caused by human parvovirus B19 infection after kidney transplantation were retrospectively analyzed. Results：5 patients who underwent kidney transplantation in our center developed moderate to severe anemia and were serologically tested for human parvovirus B19 infection. After comprehensive treatment such as intravenous immunoglobulin and adjustment of the immunosuppressive regimen, 80% of the patients were significantly relieved, and one case relapsed, which improved after intravenous immunoglobulin again.One case complicated with acute rejection during treatment.Conclusions：For patients with progressive exacerbation of unexplained anemia after kidney transplantation, attention should be paid to the possibility of human parvovirus B19 infection. Intravenous immunoglobulin is the preferred treatment for pure red cell aplastic anemia caused by human parvovirus B19 infection after kidney transplantation.For relapsed patients, reapplication is still effective.Combined with comprehensive treatment such as adjusting the immunosuppressive regimen, ideal curative effects can be obtained.

At the same time, the functional status of the transplanted kidney should be closely monitored during treatment.

Key words：human parvovirus B19；kidney transplantation；pure red cell aplasia；intravenous immunoglobulin

前言

随着DCD时代的到来，肾移植数量逐渐增多，术后并发症越来越受到大家的关注。肾移植受者因长期服用免疫抑制剂，免疫功能低下，易并发各种病原体感染。人细小病毒B19（human parvovirus B19，HPV B19）是细小病毒科细小病毒属中唯一能引起人类疾病的成员，于1975年首次被发现，是已知感染人类的​​最小病毒之一。它是一种无包膜、单链、线性DNA病毒，属于细小病毒科[1, 2]。自1986年发表了第一份关于肾移植受者感染细小病毒B19的报告[3]，此后逐渐报告了许多实体器官移植后B19感染的病例[4-6]。细小病毒B19会导致肾移植术后纯红细胞再生障碍性贫血（pure red cell aplasia，PRCA）的发生，影响移植肾功能恢复，甚至导致移植肾损伤或预后不良[7]。本文结合我中心5例PRCA患者的诊疗经过，结合相关文献报道，对肾移植术后细小病毒B19感染的临床特点、诊疗和预后作一分析。

1 材料与方法

1.1一般资料

收集2019-2022年期间我中心接受同种异体肾移植术，术后出现中至重度贫血，经检测为HPV B19感染的患者的临床资料，见表一。

基础免疫抑制方案：手术后均采用他克莫司（tacrolimus，FK506）+麦考酚酸酯(mycophenolate mofetil，MMF)+ 类固醇激素，术后20-30d期间将麦考酚酸酯更换为咪唑立宾片。

表1： 5例患者的一般资料

1.2 临床特点及诊治经过

5例患者术后均出现血红蛋白逐渐下降，血红蛋白最低达51g/L，伴随有贫血的一般表现：疲乏、困倦无力，头晕、目眩等症状。所有患者均无皮疹，无关节肿痛及其他特异性症状和体征。

治疗初期均予促红素10000iu/周皮下注射、口服铁剂及加强营养支持等，贫血状况无缓解，血红蛋白继续下降，对于贫血严重者，给予输注浓缩红细胞。后经血清学监测为HPV B19感染，2例经他克莫司转换为环孢素+IVIG（400mg/kg/d1-5），3例经单纯IVIG（400mg/kg/d1-5）治疗， 4例患者（占80%）的患者血红蛋白逐渐上升并维持在110g/L以上。其中1例血红蛋白在短暂回升后又逐渐下降，两周后再次经IVIG（400mg/kg/d1-5）治疗后好转，血红蛋白上升至125g/L。1例在转换免疫抑制方案（转换为环孢素）后并发急性排斥反应，予加大排异药物剂量治疗+激素冲击治疗后好转。

2 实验室检查及结果

他克莫司浓度维持在7-9ng/ml之间，环孢素C0维持在250-300ng/ml之间，C2维持在600-800ng/ml之间，粪便潜血实验阴性，尿常规阴性，CMV-DNA/IgM 阴性。病程中5例患者血色素进行性下降，最低达51g/L，白细胞及血小板计数基本正常；总铁结合力均在正常值范围，血铁蛋白、叶酸均高于正常上限。

3 讨论

HPV B19是一种无包膜、单链、线性DNA病毒，其感染广泛存在，可通过受感染的呼吸道分泌物、人与人之间的密切接触、经胎盘、输血和器官移植传播。该病毒具有嗜红细胞特性，表现为网织红细胞计数和血色素低下，但对粒细胞系、巨核细胞系无明显影响[8]。在实体器官移植术后受者中，因服用免疫抑制剂，患者免疫力低下，发生HPV B19感染的风险增加，主要表现在免疫抑制患者难以产生中和HPV B19的抗体以清除病毒，内源性潜伏病毒或持续性病毒血症具有直接细胞毒性，并在骨髓和外周血中的前体红细胞中复制，导致红细胞生成停止和红细胞破坏，最终导致纯红再障[1]。HPV B19感染是实体器官移植后PRCA最为常见的原因之一，HPV B19感染所致PRCA已在肾脏、肝脏、心脏、肺脏及胰腺等实体器官移植领域见诸多报道。据文献报道[9]，肾移植术后HPV B19 DNA阳性的总体估计发生率为10.3%，在贫血的肾移植患者中，HPV B19 DNA阳性的发生率为27.4%。另外有研究显示，在肾移植受者中，HPV B19感染的患病率为2%～30%[10]。HPV B19可引起广泛的病理状况[11]。除PRCA外，对于肾移植受者，HPV B19 感染与急性和慢性同种异体移植物损伤[12]

、抗体介导的排斥反应、塌陷性肾小球病[13]和血栓性微血管病[14]有关。

器官移植术后患者常规接受免疫抑制治疗，尤其早期抗排斥反应药物剂量大，免疫功能严重低下，因此较易在移植术后早期发生HPV B19感染[15]。有学者发现，在移植后的1年，大约10%的肾移植受者在没有临床表现的血浆样本中有可测量的HPV B19 DNA血症[16]。本研究中，5例患者发生HPV B19感染均在术后早期，与国内外HPV B19感染的时间窗基本符合。

目前尚无特异的抗病毒药物治疗HPV B19感染，对于HPV B19特异性抗体反应缺失或极少的免疫功能低下患者，有几种治疗纯红细胞再生障碍和持续感染的选择，静脉输注免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）是抗HPV B19抗体的重要来源，已被证明有效，其作用机制可能是含有大量的抗 HPV B19抗体[5,17]。虽然尚未有相关的对照研究报道，但IVIG治疗HPV B19感染是目前公认最常用的方法。对于HPV B19感染，国外推荐IVIG常用剂量为每天400 mg/kg，连续5至10天能达到临床效果，如网状红细胞增多、血红蛋白水平升高和血清病毒DNA下降。美国移植学会建议在诊断时减少免疫抑制，并连续5天使用400mg/kg/d的IVIG[16]。国内对于IVIG 给药剂量和时间尚无统一的标准，临床实践中对于HPV B19感染的理想治疗也尚无共识。但某些患者可能无法完全根除病毒血症，尤其是高度免疫抑制的移植患者，因此，贫血的复发可能会在治疗完成后的几个月内发生，部分患者会出现多次复发。对于复发的患者，重复使用 IVIG依然会有所帮助[5]。除了IVIG（或在不太严重的情况下不使用IVIG），通常建议减少免疫抑制药物，以使患者自身的免疫反应成熟并中和病毒[17]。本中心5例患者均有中至重度贫血，常规治疗（人促红细胞生成素+输血）效果不佳，经血清学检测出HPV B19阳性，最终确诊为HPV B19感染所致的纯红再障，2例经转换环孢素+IVIG，3例经IVIG治疗后，80%的患者血色素上升并维持稳定。其中1例出现复发，再次经IVIG治疗后恢复。因此，在治疗HPV-B19感染所致的PRCA时，给予单纯 IVIG治疗或者联合调整免疫抑制剂均能获得较好的效果。在复发时，再次给予IVIG治疗仍然有效。

HPV B19感染可导致移植肾病变，引起肾损害的免疫学机制可能为HPV B19病毒介导的免疫复合物损伤以及HPV B19直接引起对肾血管内皮细胞P抗原的特异性损伤[18]。Eid 等人在2006年报道，在HPV B19疾病时，10%的病例在实体器官和造血干细胞移植后观察到同种异体移植物功能障碍[1]。有研究发现， HPV B19对同种异体移植功能有影响,在肾移植中，15.6%的受者发生移植物丢失/功能障碍[19]。有学者指出，在患有HPV B19相关性贫血的肾移植受者中，有45%的患者出现了移植功能障碍[20]。在本研究的5例HPV B19感染所致的纯红再障患者中，1例（20%）并发急性排斥反应。因此，在明确有HPV-B19感染时，需密切监测移植肾功能变化，及时干预。

4 结论

综上所述，对于不明原因贫血进行性加重的肾移植术后患者，在排除其他如出血、缺铁、肾性因素等常见引起贫血的因素后，尤其在常规纠正贫血疗效不佳时，应警惕 HPV-B19 感染的可能。根据本中心经验，在肾移植术后若出现不明原因贫血，需进行HPV-B19检测，对于明确的HPV-B19 感染，单纯IVIG治疗或者联合调整免疫抑制方案，均可获得较好疗效，在PRCA复发时，IVIG治疗仍然有效。此外，在治疗期间还需密切监测移植肾功能状态，以防急性排斥等移植物功能障碍等情况的出现。HPV-B19感染致纯红再障的预后良好，但贫血容易复发，需要我们后期长期关注和随访。

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基金项目：广西自然科学基金项目（2017GXNSFAA198185）

通讯作者：晏强  通讯作者邮箱：yanqiang1967@sina.com