白蛋白紫杉醇治疗晚期卵巢癌安全性和疗效的临床观察

白蛋白紫杉醇治疗晚期卵巢癌安全性和疗效的临床观察

牟玲1 ,张可2,3 ,迟玉华2,周志厚4,丁明翠2

山东省日照市人民医院 日照 276800

1.日照市人民医院体检部

2.日照市人民医院肿瘤科

3.通讯作者，E-mail:zhangke96888@163.com

4.日照市人民医院放射科

【摘要】目的：探讨白蛋白紫杉醇治疗复发的、多线化疗的晚期卵巢癌的疗效及安全性。方法：回顾性收集2019年11月至2022年02月间山东省日照市人民医院35例采用含白蛋白紫杉醇单药或联合方案治疗的晚期卵巢癌患者临床资料，白蛋白紫杉醇总剂量按照260mg/m2计算，3周方案。观察近期疗效、中位无进展生存期、中位生存期及不良反应。结果：35例患者中位治疗周期为4.6 个周期。客观有效率为 68.6% ，疾病控制率为 91.4%，中位无进展生存期为 8.5 个月，中位总生存期为 20.5个月。白细胞、中性粒细胞减少的发生率分别为94.2%、97.1%，其中1～2级发生率分别为：77.1%、74.3%，无4级不良反应；感觉神经病变表现为1～2级的手足麻木，发生率为60%。结论：白蛋白紫杉醇单药或联合方案治疗铂敏感或铂耐药复发的晚期卵巢癌患者，有显著疗效，不良反应能够耐受，具有较好的临床价值。

【关键词】上皮性卵巢癌 白蛋白紫杉醇 铂敏感 铂耐药

GLOBOCAN 2020研究[1]估计全球卵巢癌新发年患者为313959例，年死亡人数为207252例，发病顺位和死亡顺位均位于女性癌症中的第8位。2016年中国肿瘤登记地区[2]卵巢癌新发病例数为57200例，年死亡为27200例，是病死率高的恶性肿瘤之一。约70%的患者初诊时为肿瘤晚期，经过肿瘤细胞减灭术联合紫杉醇加铂类化疗为主的综合治疗，能够获得初步临床缓解。仍有70%的患者在3年内会复发，5年生存率为30%～40%。对复发的、多线化疗的晚期卵巢癌患者，如何选择治疗方案是临床诊疗过程中棘手的问题。白蛋白紫杉醇是利用纳米技术使疏水性紫杉醇与白蛋白结合，通过主动转运靶向分布于肿瘤组织，药物暴露剂量比传统紫杉醇（泰素）高33%，具有高疗效低毒性的特点。虽然美国国立综合癌症网络（NCCN）、中国肿瘤临床学会（CSCO）等指南推荐白蛋白紫衫醇是治疗晚期卵巢癌的药物之一，但由于价格的原因，白蛋白紫杉醇在中国晚期卵巢癌中没有广泛的临床应用、用药经验仍缺乏。本研究中，回顾性分析以白蛋白紫杉醇单药或联合方案治疗复发的、多线化疗的晚期卵巢癌的临床数据，探讨患者的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集山东省日照市人民医院2019年11月至2022年02月采用含白蛋白紫杉醇单药或联合方案治疗的晚期卵巢癌患者35例。纳入标准：⑴经组织病理学诊断为卵巢癌；⑵影像学检查提示有转移、有可测量的病灶；⑶血常规、肝肾功能、心电图结果，符合化疗条件；⑷ECOG评分≤2分，预计生存时间＞3个月；⑸所有患者均为复发的、二线化疗以上的患者；⑹既往未接受白蛋白紫杉醇治疗者。排除标准:⑴临床资料不全者；⑵脑转移灶未控。女性患者28例，年龄47～74岁，中位年龄 59.5 岁，二线治疗18例，三线治疗5例，含四线以上（多线）治疗12例。白蛋白紫杉醇单药治疗9例，白蛋白紫杉醇联合方案治疗26例（联合药物包括卡铂、奈达铂、贝伐珠单抗）；21例患者接受维持治疗，其中有11例患者接受PARP抑制剂治疗。转移部位包括肝、淋巴结、腹水、骨等。全组患者临床病理特征见表1。

1.2 方法

白蛋白紫杉醇使用总剂量按照260mg/m2计算，4例患者200mg(第1天和第8天），31 例患者400mg(第1天），3周方案，按照白蛋白紫杉醇100mg溶于20ml生理盐水的比例配伍，静脉滴注30min，患者用药前30min未使用糖皮质激素或抗组胺类药物预防过敏反应。常规1个周期复查卵巢癌肿瘤标记物、2个周期治疗后复查强化CT或磁共振，评价治疗疗效。每周复查血常规1～2次，3周复查肝肾功能及心电图，评价治疗相关不良反应，直至肿瘤进展或者患者出现不能耐受的不良反应，停止化疗。

1.3 疗效及不良反应评价

采用RECIST1.1版实体肿瘤评价标准评价疗效，分为完全缓解（CR）：自基线期评估后，所有靶病灶及非靶病灶消失；部分缓解（PR):靶病灶直径之和比基线水平减少≥30%，且非靶病灶未进展；稳定（SD):基线病灶长径总和有缩小但未达PR或者有增加但未达PD；进展（PD）：靶病灶长径之和比基线水平增加≥20%或出现新病灶。客观有效率（ORR）为(CR+PR)/总例数×100%；疾病控制率(DCR）：(CR+PR+SD)/总例数×100%。不良反应评估按照美国国立癌症研究所分级标准4.0版进行，分为0～4级，3～4级为严重不良反应。

1.4随访

通过电话随访、住院随访为主，随访截止2022年03月15日，随访时间为1～40个月，随访率100%。无进展生存时间（progression free survival，PFS）定义为从接受白蛋白紫杉醇治疗开始到首次发生疾病进展、患者死亡或者末次随访的时间。总生存时间（overall survivl,OS)定义为从接受白蛋白紫杉醇治疗开始至任何原因引起的死亡或者末次随访时间。

1.5统计学方法

采用SPSS23.0统计学软件进行数据分析，计量资料以表示，计数资料比较采用

χ2检验，生存分析采用Kaplan-Meier法和log rank 检验,以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1疗效

35例患者接受白蛋白紫杉醇单药或联合方案治疗，治疗周期为2～7个周期，中位治疗周期为4.6 个周期。全组患者均可以评价治疗疗效，近期最佳疗效见图1，没有CR患者，PR 24例（68.6%），SD 8例（22.8%），PD 3例（8.6%），ORR为 68.6% ，DCR为 91.4%。

2.2 生存情况

随访期间24例患者疾病进展，15例患者死亡，全组患者中位PFS为8.5个月，中位OS为20.5个月。见图2、图3。

2.3安全性分析

35例患者中，常见不良反应为白细胞减少（94.2%）、中性粒细胞减少（97.1%）、血红蛋白减少（54.3%）、感觉神经病变（60%），主要为1～2级不良反应，3级不良反应主要为血液学毒性：白细胞减少（17.1%）、中性粒细胞减少（22.9%）。白细胞减少、中性粒细胞减少，给以聚乙二醇化粒细胞集落刺激因子或重组人粒细胞集落刺激因子预防性或治疗性治疗，无中性粒细胞减少性发热发生。全组患者未发生严重不良反应导致化疗停止，未出现过敏反应。

3 讨论

目前白蛋白紫杉醇被NCCN、CSCO等权威指南推荐作为铂敏感和铂耐药复发卵巢癌的解救治疗药物之一，可以替代溶剂型紫杉醇，优先建议对溶剂型紫杉醇溶媒（聚氧乙烯蓖麻油）过敏的患者使用。溶剂型紫杉醇联合卡铂是目前上皮性卵巢癌一线化疗的标准方案和首选方案，但白蛋白紫杉醇与溶剂型紫杉醇无交叉耐药，既往有或无溶剂型紫衫类药物治疗史，均不影响白蛋白紫杉醇的后线使用。

既往多项研究报道，对铂敏感、铂耐药的复发性卵巢癌患者，白蛋白紫杉醇二线单药[3、4]的有效率分别为：64%、23%，疾病控制率分别为为：77%、36%，中位PFS分别为：8.5个月、4.5个月，其中耐药患者的中位OS为17.4个月。白蛋白紫杉醇联合方案[5、6]的有效率分别为79%、50%，疾病控制率分别为97%、79.2%，中位PFS分别为13个月、8.08 个月，中位OS分别为30个月、17.15个月。上述研究结果提示，对铂敏感、铂耐药的复发性卵巢癌患者，白蛋白紫杉醇联合方案的有效率、中位PFS均优于单药治疗，临床治疗为取得更好的治疗效果，应推荐联合方案治疗。本研究回顾性分析了以白蛋白紫杉醇为基础方案治疗铂敏感或耐药复发卵巢癌患者的临床结果，74.3%的患者接受联合方案治疗，采用Recisct1.1标准，全组患者的客观有效率为68.6%，疾病控制率为 91.4% ，中位PFS为8.5个月，中位OS为20.5个月，本研究的近期疗效及远期疗效与既往研究结果类似，进一步肯定了白蛋白紫杉醇在晚期卵巢癌治疗中的作用。文献报道复发的卵巢癌患者多线化疗进程中，中位PFS会不断缩短，二线化疗的中位PFS为10.2月，三线至六线化疗的中位PFS为6.4月～4.1月。虽然本研究中三线以上治疗的患者占48.6%，但是全组患者的中位PFS仍达到8.5个月，优于既往的研究，与大部分患者接受联合方案和维持治疗有关，其中74.3%的患者接受联合方案治疗，60%的患者接受维持治疗。提示多次复发的卵巢癌患者，ECOG评分为0～1分，无化疗禁忌症，应该推荐白蛋白紫杉醇联合方案和后续的维持治疗，尤其是PARP抑制剂的维持治疗[7]。

白蛋白紫杉醇的剂量依赖性、限制性重要不良反应为感觉神经毒性、中性粒细胞减少。本研究中白蛋白紫杉醇单药或联合方案严重不良反应发生率低，没有因不良反应而停止治疗者，没有出现过敏反应。感觉神经病变表现为1～2级的手足麻木，发生率为60%，能够耐受，无3～4级神经毒性。本研究中白细胞、中性粒细胞减少的发生率分别为94.2%、97.1%，与患者为复发的卵巢癌患者既往一般接受过足剂量强度的化疗、骨髓储备功能差有关。根据CSCO肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南，复发的卵巢癌患者接受白蛋白紫杉醇单药或联合方案治疗，有发生中性粒细胞减少性发热的高风险。在本研究中患者化疗结束后24小时～72小时给以重组人粒细胞集落刺激因子或聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子预防性升血，患者的血液学毒性不良反应主要为1～2级，没有出现中性粒细胞减少性发热。预防性使用粒细胞集落刺激因子即保证了复发卵巢癌患者的安全、也保证了化疗方案按照计划执行，没有增加患者经济负担。

综上所述，白蛋白紫杉醇单药或联合方案治疗铂敏感或铂耐药复发的晚期卵巢癌患者，有显著疗效，联合方案更优，不良反应能够耐受，具有较好的临床价值。

【参考文献】

[1]Hyuna Sung,Jacques Ferlay,Rebecca L Siegel, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. [J].CA Cancer J Clin,2021,71(3):209-249

[2]Zheng RS, Zhang SW, Zeng HM, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2016.[J]. JNCC, 2022, 2(1): 1-9

[3]Michael G Teneriello,Paul C Tseng,Mark Crozier, et al. Phase II evaluation of nanoparticle albumin-bound paclitaxel in platinum-sensitive patients with recurrent ovarian, peritoneal, or fallopian tube cancer. [J].J Clin Oncol,2009,27(9):1426-31

[4]Robert L Coleman,William E Brady,D Scott McMeekin, et al. A phase II evaluation of nanoparticle, albumin-bound (nab) paclitaxel in the treatment of recurrent or persistent platinum-resistant ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer: a Gynecologic Oncology Group study. [J].Gynecol Oncol,2011,122(1):111-5

[5]Benigno B B,Burrell  M O, Daugherty  P , et al. A phase II nonrandomized study of nab- paclitaxel plus carboplatin in patients with recurrent platinum-sensitive ovarian or primary peritoneal cancer.[J].J Clin Oncol,2010,28(15): :supp(1676-1680)

[6]Todd D Tillmanns,M Patrick Lowe,Mark S Walker, et al. Phase II clinical trial of bevacizumab with albumin-bound paclitaxel in patients with recurrent, platinum-resistant primary epithelial ovarian or primary peritoneal carcinoma. [J].Gynecol Oncol,2013,128(2):221-8

[7]Christopher J LaFargue,Graziela Z Dal Molin,Anil K Sood, et al. Exploring and comparing adverse events between PARP inhibitors. [J].Lancet Oncol,2019,20(1):e15-e28