达格列净治疗糖尿病合并心力衰竭疗效的meta分析

达格列净治疗糖尿病合并心力衰竭疗效的 meta 分析

万力 1 李兴升 2▲

1. 重庆医科大学，重庆 400016 ； 2. 重庆医科大学第二临床学院老年病科，重庆 400010

[摘要] 目的 系统评价使用达格列净治疗糖尿病合并心力衰竭的疗效。方法 检索Pubmed、CNKI数据库，搜集达格列净合并心力衰竭疗效的文献，将随机对照试验（RCT）纳入检索中，阅读和筛选文献后，采用REVMAN5.4软件进行meta分析。结果：共纳6篇RCT。meta结果分析显示，达格列净对糖尿病合并心力衰竭的心功能相关指标有统计学差异：LVEF%：[MD=4.36，95%CI（2.57,6.14），I²=64%，P＜0.00001]、LVEDD：[MD=-4.63，95%CI（-5.56，-3.71），I²=47%，P＜0.00001]；6分钟步行距离：[MD=52.59，95%CI（43.73,61.44），I²=0%，P＜0.00001]；但不良反应发生率无统计学意义：[RR=0.81，95%CI（0.54,1.23），I²=21%，P=0.33]

结论 治疗糖尿病合并心衰患者运用达格列净后对于改善患者心功能相关指标是有效的。未来的心血管疾病结果试验的降糖疗法应该招募一部分患有基线心衰的病人。同时，对于合并心衰的糖尿病患者，使用SGLT-2i 治疗时，应根据患者的心血管风险进行个体化治疗。

关键词：达格列净 糖尿病 心力衰竭 疗效

[ Abstract ] 0bjective To systematically evaluate the efficacy of dapagliflozin in the treatment of diabetic patients with heart failure.

Methods: we searched Pubmed and CNKI databases, collected the

^▲ 通讯作者

literature of dapagliflozin complicated with heart failure, included

Randomized controlled trial in the database, read and screened the

documents , and used REVMAN5. 4 software for meta analysis. Results: 6 RCTs were included. Meta analysis showed that dapagliflozin had a statistically significant for dapagliflozin's cardiac function in diabetic heart failure ：LVEF%：[MD=4.36，95%CI（2.57,6.14），I²=64%，P＜0.00001]、LVEDD：[MD=-4.63，95%CI（-5.56，-3.71），I²=47%，P＜0.00001]；6MWT/m：[MD=52.59，95%CI（43.73,61.44），I²=0%，P＜0.00001]；However, the incidence of adverse reactions was not statistically significant：[RR=0.81，95%CI（0.54,1.23），I²=21%，P=0.33].

Conclusion ：Dapagliflozin is effective in improving indicators of heart function in the treatment of diabetic patients with heart failure. Future cardiovascular outcomes trials of hypoglycemic therapy should recruit a subset of patients with baseline heart failure similar to the prevalence of diabetes in the general population. At the same time, for diabetes patients with heart failure, the selection of specific SGLT-2i therapy should be based on the patient's cardiovascular risk, and according to the patient's needs, needs and tolerance for inpidualized treatment.

Keywords: Dapagliflozin, diabetes, heart failure, efficacy.

2型糖尿病是引发患者心力衰竭的危险因素，心衰患病率在糖尿病患者中相对而言是普通人群的2-3倍，经分析发现，有约25%的糖尿病患者合并心衰^[1]。与此同时，患有糖尿病的心力衰竭患者比未患糖尿病的心力衰竭患者预后更差，且糖尿病的发病率逐年呈增长且年轻化趋势^[2] 。2008年，FDA要求将心血管安全性证明作为批准新的降糖药物的先决条件^[3]，，这导致了专门的心血管结果试验（CVOTs）。所有这些试验都有类似的设计，包括在以前的糖尿病治疗和脂质和/或抗高血压治疗的基础上加入新药或安慰剂。这提供了一个独特的机会，可以对属于同一类别的药物进行分组和评估，以便了解它们的心血管效应是否具有普遍性。

钠-葡萄糖转运蛋白2抑制剂（Sodium-glucose transporter 2 inhibitors，SGLT2is）是目前投入使用较广泛的一种新型降血糖药物，能降低患者心力衰竭住院率及心血管死亡风险。 虽然对这种药物带来的作用机制尚不完全了解，但目前正在使用的达格列净，不仅用于控制血糖，并且用于糖尿病患者和建立 ASCVD 患者的心血管保护。

本研究通过对已发表的文献进行检索，运用meta分析整合在使用达格列净治疗DM合并HF疾病时的疗效评价，对其对MCACE事件的影响、心血管死亡率和 HF 住院率的相关程度的影响进行评价,为日后临床工作提供依据。

1资料与方法 本研究采用贝叶斯模型进行meta分析，并按照PRISMA项目报告清单进行检索试验，并根据清单的要求撰写文献。由于本研究无实际患者参与，属检索已发表的文献，则无需伦理委员会批准及患者同意。

2文献检索标准

2.1 纳入标准 （1）经诊断为1型或2型糖尿病合并心力衰竭的患者，意识状态良好，可配合研究达格列净治疗的文献；（2）患者年龄为大于等于18岁的成人；（3）为近5年文献；（4）试验为随机对照实验。

2.2 排除标准 （1）文献未明确导致原因的；（2）动物试验；（3）未满18岁的儿童；（4）非RCT；（5）重复发表 。

2.3检索与筛选

2.3.1信息来源 分中英文数据库进行文献检索，中文数据库为CNKI，英文数据库为PUBMED，检索年限为2016年1月至2021年12月的所有文献。

2.3.2检索策略 采用主题词与自由词结合的方式，中文检索词：疾病类型：糖尿病合并心力衰竭，自由词：DM合并心衰；干预措施:达格列净，自由词：达格列净API、SGLT2抑制剂；结局指标：疗效，自由词：效果、效用、有效性；研究方法：随机对照，自由词：随机、 对照。英文检索词：diabetes mellitus、heart failure、Cardiac Failure、Heart Decompensation、Congestive Heart Failure、Therapeutic、Uses、Therapeutic Uses、Therapeutic Effects、Randomized Controlled Trial。

2.4研究选择及资料提取

使用ENDNOTE软件对文献进行去重的工作，确认最终检索式对文献进行检索。通过去重、独立阅读标题、摘要及全文后，再根据纳入和排除标准进行文献的二次删选。

2.4.1资料条目

需搜集及提取的条目包括：第一作者、发表时间、研究类型、干预措施、总样本量、实验组样本量、对照组样本量、文献中患者基本信息数据。

按照PICOS原则对研究内容进行分析，研究对象（P）：糖尿病合并心力衰竭 ，干预措施（I）：达格列净；对照（C）：对照组；结局指标（O）：疗效、安全性；研究方法（S）：随机对照试验。作者没有资金来源可以报告。

2.4.2质量评价

本文严格按照AMSTAR质量评价表及Cochrane风险评价工具的要求进行系统评价，严格把控质量，罗列条件，对各类偏倚的风险进行评估，对每一篇文献选择偏倚的程度（低风险、高风险、偏倚不明）。通过阅读试验设计的方法进行评估，最终生成文献质量偏倚风险图。

2.5统计学方法

使用系统软件RevMan5.4进行meta分析。本次研究的3个结局指标均为连续性变量指标，1个结局指标为二分类变量。研究偏倚的风险由Cochrane量表进行荟萃分析评估。95% 的信任区间（95% CI）被认为是有效的大小。用 I²和卡方检验评价异质性。I²分为低异质性（0-50%）、中等异质性（51-75%）和高异质性（> 75%）。认为p < 0.05有统计学意义，森林图被用于评估异质性和是否有统计学意义，数据分析采用REVMAN 5.4版本。

3.结果

3.1文献纳入的基本特征

根据中英文检索式，在各数据库共检索出253 篇文献，无其他来源文献。使用Endnote X9对文献进行查重后，剩余190 篇文献；再查看每个文献的题目和摘要，初步移除144 篇文献，筛选出46 篇文献；通过对全文进行阅读进行二次筛选，最终纳入 6篇文献。文献筛选流程图见图1，文献基本特征见表1.

3.2文献质量评价结果

本次meta分析最终共纳入文献6篇RCT，运用Cochrane风险评估工具对文献的质量进行评价（图2），其中患者基本信息均完整。各文献得分在8-10分之间。

图2

3.3 结局指标分析

3.3.1达格列净治疗糖尿病合并心力衰竭心功能相关指标的meta分析

心功能相关指标在纳入文献中，为连续性变量，使用revman5.4软件将试验组与对照组的总人次纳入分析，LVEF的森林图（图3）可看出，异质性检验I²＞50%，采用随机效应模型，权重合并效应P＜0.05,森林图菱形与无效线不相交，试验组与对照组有统计学差异；LVEDD的森林图（图4）可看出，异质性检验I

²＜50%，采用固定效应模型，权重合并效应P＜0.05,森林图菱形与无效线不相交，试验组与对照组有统计学差异；6min步行距离的森林图（图5）可看出，异质性检验I²＜50%，采用固定效应模型，权重合并效应P＜0.05,森林图菱形与无效线不相交，试验组与对照组有统计学差异。因纳入文章数量少，检测发表偏倚意义不大，故未附漏斗图评估偏倚。

图3 心功能相关指标--LVEF%森林图

图4 心功能相关指标--LVEDD森林图

图5 6min步行距离森林图

3.3.2达格列净治疗糖尿病合并心力衰竭不良反应发生的meta分析

共有5篇研究报告了不良反应，为二分类变量，从得出图中可见，异质性检验I²＜50%，采用固定效应模型，权重合并效应P＞0.05,提示试验组与对照组无统计学差异。

图6 不良反应发生率-森林图

4.讨论

达格列净治疗糖尿病合并心力衰竭患者中具有临床相关性和统计学意义。总的来说，糖尿病患者在基线时有或没有年龄的与性别的基线调查与心衰风险的风险不大^[15] 。然而，在这两个评价指标中，只有有限数量的参与者有调查者报告的心衰病史。现在，新的 ADA/EASD 共识指南^[18]建议在处理 T2D 和临床 HF 患者的高血压时考虑达格列净，它已被证实有效。尽管其固有的局限性与其回顾性、选择偏差的可能性、残留共同基因以及相对较短的随访时间有关，但从大型国际流行病学研究中获得的数据是对RCT 产生的数据有价值的补充^[14] 。其中一项研究收集了来自六个国家和30多万患者的真实数据，其中87% 的患者没有心血管疾病史^[16] 。与其他降糖药相比，处方达格列净的患者心衰住院的风险降低了39% 。这些大型研究的结果表明，达格列净在更广泛的糖尿病患者群体中对心力衰竭风险的有效性，这在初级保健中更具代表性^[17] 。

在本次研究的实验结果中，最终纳入了6篇文献，可以看出，达格列净对糖尿病合并心力衰竭的心功能相关指标有统计学差异LVEF%：[MD=4.36，95%CI（2.57,6.14），I²=64%，P＜0.00001]、LVEDD：[MD=-4.63，95%CI（-5.56，-3.71），I²=47%，P＜0.00001]；6分钟步行距离：[MD=52.59，95%CI（43.73,61.44），I²=0%，P＜0.00001]；不良反应发生率无统计学意义：[RR=0.81，95%CI（0.54,1.23），I²=21%，P=0.33]，但文献基数较少，以后需更多的试验数据来验证。

5.小结

总之，这项荟萃分析的结果表明达格列净在糖尿病患者心衰的治疗中是有用的。未来的心血管疾病结果试验的降糖疗法应该招募一部分患有基线心衰的病人，同时，对于心衰 T2D 患者，选择特异性 SGLT-2i 治疗时，应根据患者的心血管风险，并根据患者的需要、需要和耐受性进行个体化治疗。

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