非洛地平缓释片在多种介质中的溶解度研究

非洛地平缓释片在多种介质中的溶解度研究

程佳 曹云飞

苏州大学附属第一医院，血液科 ，江苏苏州 215006

镇江市食品药品监督检验中心，江苏镇江212000

[摘要] 目的 获得非洛地平缓释片在多种介质中的溶解度，更深入地研究非洛地平缓制剂的释放行为。方法 采用桨法、桨法-固定篮法和往复筒法等释放度装置，通过改变各关键释放参数（流速、溶出介质中添加表面活性剂的种类和浓度及溶出介质的pH值等），对非洛地平缓释片在多释放条件下的释放曲线进行考察。结果 非洛地平在含不同浓度十六烷基三甲基溴化铵（CTAB）介质中的溶解度，非洛地平原料随着表面活性剂的浓度的增大，溶解速度越快，溶解度越高，溶解度随着表面活性剂浓度成比例地增加。结论 现行药品标准释放度检查区分能力较差，亟需统一建立能客观有效评价制剂品质和工艺水平的释放度方法。

关键词：非洛地平；介质；溶解度

非洛地平是一种高度血管选择性的1,4-二氢吡啶类钙拮抗剂，广泛应用于各类高血压及相关心脑血管病的治疗^[1]，此类药物降压作用强，耐受性较好，无绝对禁忌证，适用范围较广，但该药属难溶高渗，亲脂性强(LogP =4.9)^[2]，水中溶解度极低(约0.6ng·L- 1)^[3]，现行药品标准释放度检查是采用桨法转速为200转/分钟的条件，所采用转速远高于通常认为与胃蠕动力相当的桨法，条件较为剧烈，区分能力较差，因此，亟需统一建立能客观有效评价制剂品质和工艺水平的释放度方法。

本文采用文献调研和直接测定两种方式^[4]，为获得非洛地平在近20种介质中的溶解度，研究国产非洛地平缓释片和原研制剂的释放行为。

1.材料与方法

1.1 药品与仪器

所测定非洛地平缓释片厂家分别为阿斯利康、莱阳江波、南京易亨、常州四药、山西康宝、合肥立方，所用仪器为Agilent 1100LC高效液相色谱仪，G1311A四元泵，G1313A自动进样器，G1316A柱温箱，G1315BDAD检测器，Agilent 1100化学工作站，BP211D电子天平，ATXtent 溶出仪、ZRS-8G型溶出仪、RCZ-8N溶出仪。

1.2实验方法

首先采用光纤药物溶出仪测定非洛地平缓释片（阿斯利康）在含不同CTAB浓度的溶液中的溶解度，配制生物相关性溶出介质，包括空腹状态模拟胃液（FaSSGF）及其空白液（FaSSGF-blank）和空腹状态模拟小肠液（FaSSIF）及其空白液（FaSSIF-blank），测定不同厂家非洛地平在生物相关性介质中的溶解度。

1.3 文献数据

现行的涉及到非洛地平的国内外标准释放条件共有三种溶出介质^[5]：0.4％CTAB磷酸盐缓冲液（pH6.5）、1% SDS(十二烷基硫酸钠)磷酸盐缓冲液（pH6.5）和1％Tween 80水溶液。这三种表面活性剂分别为阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂和非离子表面活性剂。根据参考文献报道，非洛地平在不同介质中的溶解度各不相同。

2.结果

2.1 非洛地平在含不同CTAB浓度的溶液中的溶解度

从文献得出，非洛地平在pH6.5含0.2%CTAB的溶出介质中的溶解度为490µg/ mL，推测在CTAB浓度为0.1%、0.05%、0.04%、0.03%、0.02%和0.01%的pH6.5溶出介质中非洛地平的溶解度^[6]，分别加入各介质饱和溶解度2-3倍的非洛地平缓释片，用不同规格探头对阿斯利康提供的非洛地平缓释片进行测定。其中溶出杯选用小杯法，介质体积为150mL，检测波长为362nm，参比波长为550nm，

转速为120rpm，数据采集间隔为30s。

由于不同浓度介质选取不同规格的探头，故将该实验结果根据标准曲线换算成真实溶解曲线，最终得出非洛地平在含不同浓度CTAB介质中的溶解度，见表1。

表1非洛地平在含不同浓度CTAB介质中的溶解度

实验结束时，观察每个溶出杯中仍有药物存在，故最终溶出杯中的浓度即为该介质下非洛地平的溶解度。测定结果显示，非洛地平原料随着表面活性剂的浓度的增大，溶解速度越快，溶解度越高，溶解度随着表面活性剂浓度成比例增加。

2.2生物相关介质中的溶解度测定

2.2.1生物相关性溶出介质的配制

空腹状态模拟胃液（FaSSGF）及其空白液（FaSSGF-blank）和空腹状态模拟小肠液（FaSSIF）及其空白液（FaSSIF-blank）的配制方法^[7]。

2.2.2生物相关性溶出介质紫外光谱测定

为了防止在测定过程中，生物相关性溶出介质对非洛地平样品的测定产生干扰，本文用紫外分光光度仪对四种介质进行紫外光谱扫描，FaSSGF、 FaSSGF-blank和 FaSSIF-blank的紫外图谱见图1，FaSSIF的紫外图谱见图2。

图3 FaSSGF、 FaSSGF-blank和 FaSSIF-blank的紫外图谱 图4 FaSSIF的紫外图谱

由紫外图谱可以看出，FaSSGF、 FaSSGF-blank和 FaSSIF-blank在200-250nm范围内均无吸收峰，FaSSIF在较低波长（200-250nm）范围内有较大吸收，但在非洛地平测定波长362nm处吸收较小，故该生物相关性溶出介质对样品的测定不影响样品测定。

3. 讨论

非洛地平为BCSⅡ类药物，属难溶高渗；非洛地平缓释片现行药品标准释放度检查采用了桨法转速为200转/分钟的条件，所采用转速远高于通常认为与胃蠕动力相当的桨法转速50转/分钟，条件较为剧烈，区分能力较差。经调研，原研企业在使用现行标准检验之外，另有企业内控标准控制产品质量。因此，亟需统一建立能客观有效评价制剂品质和工艺水平的释放度方法。

参考文献：

[1] 姚静,周建平,杨宇欣等.微乳对难溶性药物增溶机理的研究.中国药科大学学报,2004(06):14-17.

[2] VOGTM,KUNATH K.Dissolution improvement of four poorly watersoluble drugs[J].EurJPharm Biopharm,2008,68(2):330- 337.

[3] 邬瑾.非洛地平缓释片在中国高血压患者治疗中的应用.中国组织工程研究,2016,20(47):7127-7132.

[4] 聂微,雷方,李健华等.光纤法在线考察盐酸曲美他嗪缓释片释放度.中国新药杂志,2019,28(20):2543-2547.

[5] 吴琼珠, 戴永健, 王芳. 非洛地平缓释片的释放度及影响因素. 江苏药学与临床研究, 2000, 8(4):3-5.

[6] 王玮. 非洛地平缓释片处方筛选及其体外释放度研究. 甘肃医药, 2019, 38(01):69-71.

[7] 廖华林. 非洛地平缓释片的研制与动物初步药动学研究. 重庆医科大学重庆医科大学, 2013.

作者简介：

第一作者：程佳，女，1990-03-21，在读硕士，主管药师，临床药学研究方向，目前就职于苏州大学附属第一医院血液科。

通讯作者：曹云飞，镇江市食品药品监督检验中心，副主任药师。