以无症状性肾衰竭为表现的Bardet-Bidel综合征报道1例

以无症状性肾衰竭为表现的 Bardet-Bidel综合征报道 1例

马永永 张静静 陶东英 成胜权

空军军医大学第一附属医院 儿科 陕西 西安 710032

摘要：目的：患儿，男，6岁，因发现肾功能衰竭为首发症状就诊，伴有肥胖、多趾（指）、视力下降就诊，经基因检测确诊为Bardet-Bidel综合征,因此，对于肾功能衰竭患者，需积极寻找肾衰竭的原发病，若合并视力异常、多指（趾）、肥胖等，需警惕BBS可能。通过回顾性分析该患者的诊断和治疗过程，查阅国内外相关研究，旨在提高临床医生提高临床医师对本病的认识。

关键词：肾功能衰竭；BBS；多指（趾）

1.病例资料

患儿，男，6岁，以“发现肝功能异常10天，尿素氮、肌酐升高3天”于2020年08月入院。入院前因入学体检时发现转氨酶高，无腹部不适感，后详细查尿素氮、肌酐升高，无恶心、呕吐，无尿量增多、泡沫尿、血尿，无多饮、多食等症状， 1天前来我院时出现发热，体温为37.8℃，伴有鼻塞，无咳嗽，有呼吸增快。既往史：患儿系“遗弃儿”，血缘父母无法追踪，于2月龄大小时开始较同性别、同龄儿童体型肥胖，3岁时因“双下肢向左偏斜”在器具辅助下行“双下肢矫正术”，平素有夜间视力下降。查体：血压：90/60mmHg，身高：114cm，体重：31Kg，BMI:23.85Kg/m²，（正常同性别、同龄儿P3-P97百分位为13.15-18.6）,体型肥胖，嘴角向下，反应稍迟缓，四肢活动稍笨拙，颈部淋巴结可触及数个肿大，最大者直径为2.0×1.0cm，活动度好，无压痛，咽部黏膜充血明显，可见疱疹破溃后改变。双手（足）为六指（趾）。（图1）

图1 患儿外观 双手（足）为六指（趾）

实验室检查：血常规：血红蛋白：83g/L，平均红细胞体积：85.6fl，平均血红蛋白含量：27.9pg，平均血红蛋白浓度：325g/L，尿常规：尿比重1.007，尿PH值5.5，尿蛋白2+，血气分析：PH7.28，pO₂：92mmHg，pCO₂17mmHg，BE（B）：-17.3mmol/L，HCO₃^-：8.0mmol/L，肝功能：天门冬氨酸氨基转移酶：53IU/L，丙氨酸氨基转移酶：115 IU/L，肾功能：尿素：774umol/L，肌酐：29.30mmol/L，胱抑素C：5.50mg/L。24小时尿蛋白定量：1.11g，肾小球滤过率：9.85 ml/min，内生肌酐清除率：4.6ml/min,双手X线片：双手小指侧多指畸形，双手骨质疏松。双足X线片：双足多趾畸形。腹部B超：左肾大小约5.3×2.8×3.5cm，可见数个无回声，右肾大小约6.6×2.9×3.3cm，可见数个无回声，皮髓质分界不清，双肾小，弥漫性病变，双肾囊肿。

眼科专科：视力：右侧0.08，左侧0.1。眼底：视网膜色淡，色素不均匀。OCT提示：双眼外层视网膜萎缩，椭圆带缺失。EOG：提示视网膜色素上皮功能降低。双眼视觉电生理：双眼F-ERG各项反应幅值重度降低，P-VEP峰时延迟，波形存在，双眼LP、Arden比值均降低，暗适应检查提示暗适应能力下降。

经患儿家属知情同意后抽患儿静脉血2ml，采用凯昂设计的聚合全外显子探针进行文库捕获，在 Illumina 公司 Novaseq 系列测序仪进行文库测序，全外显子检测 (北京凯昂实验室) :发现与受检者临床表型相关的变异：BBS4 基因，c.1104dupT Likely pathogenic（疑似致病性变异），本例中患儿基因检测为,BBS4基因 (NM-033028) 杂合突变, 突变位点为c.1104dupT,p.D368fs， 染色体位置chr15-73027520-73027520，在OMIM数据库（人类孟德尔遗传）编号为615982。相关报道Katsanis 等（2002）对1名Bardet-Biedl综合征患者进行基因检测，在 BBS4 基因的 4 号外显子上检测到一个纯合剪接变异位点，IVS3-2A-G。该变异在正常人群数据库中未见携带。经预测，该变异会导致RNA 剪接异常，为致病性变异。

诊疗经过：入院后诊断为Bardet-Bidel综合征，给予低盐饮食，抗感染、碳酸氢钠纠酸、尿毒清、药用炭片保肾等对症治疗13天后好转出院，随访2月后于外院开始规律腹膜透析治疗。

2.讨论

Bardet-Bidel综合征（BBS）是一种罕见病，为常染色体隐性遗传的疾病，患病率为1/150000-1/140000，存在地区差异^[1]。

BBS诊断标准有主要特征和次要特征, 主要特征包含有:视网膜营养不良、多指 (趾) 、肥胖、学习障碍、男性性腺发育异常和肾脏异常;次要特征包括:发育障碍、斜视/白内障/散光、短指/并指、生长发育、肾性多尿多饮、共济失调/平衡能力差、轻度痉挛 (尤其指双下肢) 、糖尿病、牙齿拥挤/缺牙/小牙根/高腭弓、左心室增大/先天性心脏病及肝脏纤维化。满足4个主要特征或满足3个主要特征+2个次要特征即可诊断BBS

^[1-2]。主要特征:(1)视网膜变性^[3]，最常见，占90-100%，早期可出现，主要表现为夜盲、视野缩小、中心视力下降，色觉丧失，出现全盲的平均时间为15.5岁；（2）肥胖^[1]，占比72-92%，婴儿期可出现，早期全身均匀肥胖，成年后为向心性肥胖；（3）多指 (趾)，发生率为59-81%，出生时即可发现，可为单侧、双侧，对称或不对称；（4）智力低下，发生率为50-61%，程度不一，常伴语言表达较同龄儿童迟缓，面容呈痴呆状；（5）生殖系统异常，占比59-98%，男性大多不育，仅有2.7%女性可正常生育；（6）肾功能异常，发生率占90%以上^[4-5]，引起BBS死亡的主要原因。针对于本例患儿，满足主要4个特征，临床诊断成立，因该患儿家族史情况不明，因此早期未能及时诊断，BBS的许多临床表现是随年龄增长而逐渐出现的，在无家族史的情况下，很少能早期确诊。

BBS发病至少与21个基因突变有关，即BB1-21，80%患者可通过基因检测明确诊断^[6-7]。各基因突变在BBS患者发病过程的作用不尽相同, 具有基因异质性,当BBS基因突变引起所编码的蛋白质改变时, 可导致纤毛的组装过程或信号转导复合物的形成受阻, 可以引起相应的疾病, BBS是一种纤毛功能缺陷疾病^[8-9]，BBS4基因型突变大多在中东或者北非报道^[10]。不同基因型，患儿临床表象不一致，基因型与表型有一定相关性。既往报道的BBS4基因肾损害严重，该患儿早期出现肾功能衰竭，与既往报道相符合。该患儿肝功异常，本次考虑为EB病毒感染所致，若后期再次出现反复增高，需警惕肝纤维化可能。

Bardet-Bidel综合征目前没有特殊治疗方法，主要以对症治疗为主^[11-12]，针对于本例患儿，以保肾、控制饮食、降低体重为主，肾衰竭可能为预后较差的主要原因，有肾衰竭患者, 应积极寻找肾衰竭的原发病, 若有多系统受累, 提示遗传性疾病BBS可能,条件允许者应尽早完善相关基因检测, 产前诊断有助于提高早期明确胎儿是否是携带或患病，尽早诊断、尽早干预, 以改善预后。

参考文献

[1]Beales PL, Elcioglu N, Woolf AS, et al.New criteria for improved diagnosis of Bardet-Biedl syndrome:results of a population survey[J].J Med Genet, 1999, 36 (6) :437-446.

[2]David A, Bitoun P, Lacombe D, Lambert JC, Nivelon A, Vigneron J, et al. Hydrometrocolpos and polydactyly: a common neonatal presentation of Bardet-Biedl and McKusick-Kaufman syndromes[J]. J Med Genet, 1999, 36(8): 599-603.

[3]Andrade LJ，Andrade R，Frana CS，Bittencourt AV． Pigmentary retinopathy due to Bardet-Biedl syndrome: case report and litera- ture review［J］.Arq Bras Oftalmol，2009，72( 5) : 694-696．

[4]沈明，林燕，庞宁．Bardet—Biedl综合征的研究进展[J]． 中华儿科杂志，2001，39(12)：764 766.

[5]Putoux A，Attie-Bitach T，Martinovic J，Gubler MC． Phenotypic variability of Bardet-Biedl syndrome: focusing on the kidney［J］．Pediatr Nephrol，2011 Jan 19．［Epub ahead of print］

[6]Heon E, Kim G, Qin S, et al. Mutations in C8ORF37 cause Bardet Biedl syndrome (BBS21) [J].Hum Mol Genet, 2016, 25(11):2283-2294.

[7]M'hamdi O, Ouertani I, Chaabouni-Bouhamed H.Update on the genetics of Bardet-Biedl syndrome [J]. Mol Syndromol, 2014, 5(2):51-56.

[8]Warburg M, Riise R.Bardet-Biedl and Cohen syndromes:differential diagnostic criteria[J].J Med Genet, 2000, 37 (12) : E46.

[9]沈涛，严新民，肖春杰．巴德一毕氏综合征研究的现状及意义 [J]．中华医学遗传学杂志，2013，30(5)：570—573．

[10]Forsythe E, Beales PL. Bardet-Biedl syndrome [J]. Eur J Hum Genet, 2013, 21(1): 8-13.

[11]Alvarez-Satta M, Castro-Sanchez S, Valverde D. Bardet-biedl syndrome as a chaperonopathy: Dissecting the major role of chaperonin-like bbs proteins (bbs6-bbs10-bbs12). Frontiers in molecular biosciences ,2017,4:55.

[12]成胜权，曹玉红，张劲松，等. Bardet-Bidel综合征1例报告[J].中国当代儿科杂志，2013.11（18）：975-976.

通信作者：成胜权