长效盐酸头孢噻呋注射液的生产工艺研究

长效盐酸头孢噻呋注射液的生产工艺研究

许丽，张宝荣

天津市中升挑战生物科技有限公司，天津市， 300380

【摘要】目的：对长效盐酸头孢噻呋注射液的生产工艺进行研究分析。方法：使用现配的氢氧化钠溶液进行冲洗，再用蒸馏水进行清洗，直到酸碱性显示为中性为止；最后通过辅药进行清洗后备用。取正常处方用量的盐酸头孢噻呋来调节胶体磨狭缝到比较适量的大小, 然后再注入75%的大豆油到胶体上，用研钵进行研磨，等研磨好以后再加入原料进行研磨，这时候要注意在研磨的时候要一边研磨一边加入盐酸头孢噻呋的原料，等全部加完以后还要继续研磨大约15分钟，全部研磨完以后倒出研磨的混合物，再用大豆油在清洗完研磨用的研钵后倒入成品中，最后用大豆油定量到处方药的量即可。结果：根据湿润剂和卵磷脂的量，通过上述方法制备了样品。实验后的实验数据证明了样品在体内的释放情况和稳定性影响。当润湿剂span-80的用量为1%，悬浮剂卵磷脂的用量为1%时，发现其在体内的释放性能还是不错的，相对来说比较稳定。结论：当司盘－80和卵磷脂的用量为1%时，盐酸头孢噻呋注射液的生产工艺和产品质量较稳定。

【关键词】长效 盐酸头孢噻呋 注射液 工艺研究

头孢噻呋，又被人们称为塞得福，是一种非常典型的由碳氢氧组成的有机化合物，是美国的一家著名公司研制出的一种第三代特种头孢菌素。因为这种有机化合物具有明显的抗菌活性，能够很好的在体内灭菌，其抗菌范围非常的广、作为药物的性质非常良好，并且没什么毒性，在体内的残留也非常少，所以可以当做药物。近年来，它的研究在世界范围内非常广泛。现在，在中国市场上销售的头孢噻呋制剂，一般都是用钠盐或者是盐酸盐来当作注射液使用的。一般都是3到5天使用一次。为了减少因养殖场频繁注入塞得福而造成的人力资源和财源浪费，尽量避免重复用药引起的不良反应，为养殖企业提供方便的长效盐酸头孢噻呋制药。我们的研究小组开发了一种安全有效且质量可管理的长期预扩散盐酸注入。为了进一步优化和改进缓释油悬浮液的制造工序，并进行适合大规模工业生产的长时间制备，优化了元器件盐酸盐的制剂和制备过程。

1资料和方法

1.1一般资料

研钵；安捷伦1100高效液相色谱仪：AG285电分析天平；头孢噻呋对照品；span-80；卵磷脂；注射用大豆油；乙腈（色谱级）；乙酸铵（具有分析纯度），三氟乙酸（化学反应的优良溶剂）。

1.2方法

首先用5%的NaOH溶液和注射用水洗涤至中性；然后用辅助药液（按处方的量但不包括主药）冲洗后准备使用。根据盐酸盐的原料量和辅助物质，在粉碎用的油罐中注入75%的大豆油，加上辅助材料。同时，慢慢加入并粉碎了十六烷基盐酸盐的原料和辅助物质，粉碎15分钟。投入粉碎机，使用适量的大豆油清洗胶体研磨机，组合清洗液和粉碎机，最终将注入用大豆油搅拌至规定量。

1.3工艺研究

将75%的大豆油注入胶体研磨机，加入辅助剂，持续粉碎。在粉碎过程中慢慢添加盐酸盐API的处方量，添加药物，持续研磨大约15分钟。时间到了以后，注入适量的大豆油，清洁粉碎机，用粉碎机混合清洗液。根据司班-80（V/V）和卵磷脂（V/V）的量，使用了相同的方法。在盐酸头孢噻呋释放测试中研究了制剂在身体中的释放状态和稳定性。具体过程为：醋酸酯0.05ml：乙腈（80:20v/v）作为脱模介质，以100r/min的速度搅拌，在恒温环境为37.5℃的状态下透析。在各种时间点吸出0.4ml的游离溶液，并添加相同量的离型剂。我们用hplc测量了长效盐酸头孢噻呋的浓度，并研究了在盐酸头孢噻呋释放速度以及加速稳定性试验：在实验的第二天，以及在（40±2）℃的环境下3个月的时间，将各式各样的试剂都长期的浸泡在其中。并随后使用hplc观察样品的颜色有何变化。

2结果

根据司盘-80和卵磷脂的用量不同，通过上述方法分别制备了样品。实验结果表示，保湿剂span-80的添加量为1%，悬浮剂卵磷脂的添加量为1%时，其在体内的释放效果比较好，其化学稳定性非常强。

3讨论

关于长时间作用的药物动力学的研究是有限的。从国外的研究数据以及所有的研究表明，半衰期的时间相对来说还是比较短的，一般在乳牛中长期作用的硫代盐酸注射只有3.5小时。布朗等人将5mg/kg的长时间作用的长效盐酸头孢噻呋注射液注入猪肌肉。结果显示，猪的体内药物达到峰值的时间是在0.66小时到2h之间，对猪而言长时间作用的长效盐酸头孢噻呋的最大血浆浓度是29.7%μ，猪的排泄半衰期是15.8h，猪的长时间长效盐酸头孢噻呋的曲线面积是389μ是g/h/ml，而不同的物种对于药物的效果也是不同的。

长效盐酸头孢噻呋的最终开发目标是通过适当的方法和手段进行合理有效的配制，从而达到理想的药物效果。为了能够达到理想的药物效果，即药物在生物体内并不是很快的释放出来，而是慢慢释放，使生物体慢慢吸收，减少药物在血液中最大浓度，从而达到延迟药效的目的。与其他试剂相比，新研制的长效盐酸头孢噻呋最大血浆浓度减少了1.5倍，除去半衰期增加了1.5倍。因此，在我们的研究室中制备的长效盐酸头孢噻呋注射液具有长期和缓慢释放的效果。用药后，维持5天5mg/kg的有效血液浓度。一般来说，0.2pg/ml的浓度被称为最低有效浓度。

盐酸头孢噻呋是一种结晶性的粉末，它易溶于水，但并不溶于油。油相中的盐酸头孢噻呋的分散悬浮液需要使用悬浮剂来改善悬浮液的化学反应速率的稳定性。SC作为一种粘性流体胶体材料。通常会通过涂抹sc来增加分散介质的粘度，从而达到降低颗粒沉降速度的目的。sc是吸附在粒子表面得，所以效果比较好。仅仅使用SC是远远不够的，还需要使用润湿剂使材料均匀分散，润湿剂可以增加分散相的分散度，从而达到提高药物稳定性的目的，并且还不容易受到一些外部环境因素的影响。分散相的浓度增加的话，因为悬浮剂不旋转，所以不会被微生物分解。同时，为了防止药物分子的碰撞和聚合，与其他不容的物质之间需要保持足够的静电排斥力，这时，悬浮剂就可以产生理想的分散效果。达到我们想要的目的。

在实验中，根据辅助剂对主剂的识别和含量的影响，悬浮物的沉降体积比要根据它的再分散性来选择。最后，根据稳定性的测试数据确定处方量。通过研究不同悬浮液对盐酸头孢噻呋注射的单一因子效应，最终锁定了卵磷脂，被确定为悬浮液。通过研究各种润湿剂对悬浮液的影响，并根据相关文献报告和初步测试结果选择了司盘-80作为润湿剂。研究了不同剂量对产品释放速度和稳定性的影响，来确定最后药物的配方。最终的实验结果显示，当司盘-80和卵磷脂的用量为1%时，盐酸头孢噻呋注射液的制造过程和产品质量非常稳定。

【参考文献】

[1]王建, 盐酸头孢噻呋长效油混悬制剂的规模化生产和工艺改进. 天津市,天津市中升挑战生物科技有限公司,2019-03-01.

[2]张文刚,顾欣,黄家莺,黄士新,卫秀余,廖雪玲.长效盐酸头孢噻呋注射液治疗猪呼吸道疾病效果实验[J].上海畜牧兽医通讯,2016(01):55+57.

[3]张福杰, 长效盐酸头孢噻呋注射液的产业化研究和临床推广. 天津市,挑战,2015-09-11.

[4]张文刚,廖雪玲,黄家莺,顾欣,黄士新.长效盐酸头孢噻呋注射液的生产工艺研究[J].上海畜牧兽医通讯,2015(02):50-51.

[5]谢艳霞, 长效头孢噻呋混悬注射液. 江西省,江西新世纪民星动物保健品有限公司,2012-07-18.

[6]昌莉丽,张春辉,肖传斌,兰尊海.RP-HPLC法测定头孢噻呋混悬注射液含量[J].西北农业学报,2010,19(06):44-47.

[7]肖俊,汤树生,肖希龙.长效头孢噻呋混悬注射液在猪体内的药物动力学试验[J].中国兽医杂志,2008(11):62-63.

[8]司红彬,莫娟,潘玉善,胡功政,余华,陈小利.头孢噻呋混悬注射液的研制及疗效试验[J].河南农业大学学报,2008(01):71-76.

[9]蔡金华,顾欣,刘雅妮,金凌艳.HPLC法测定头孢噻呋钠混悬注射液含量[J].上海畜牧兽医通讯,2007(05):26.

[10]胡振英,张新国,罗永江,尚若峰,史彦斌,罗超应,梁纪兰,郑继方.头孢噻呋钠在猪体内的药代动力学和生物利用度研究[J].中兽医医药杂志,2003(05):14-17.

作者简介：许丽（1993年12月）女，天津，汉族，本科，研究方向：兽药生产制药工艺方面。