探讨萘酰胺类核酸靶向抗癌药物的合成

探讨萘酰胺类核酸靶向抗癌药物的合成

1,施袁园 2, 张晓晶

南京海润医药有限公司 江苏南京 210000

摘要：分析了萘酰胺类核酸靶向抗癌药物的发展及改造原理，分析了一种合成方式，基于相关结果进行了分析，供参考。

关键词：萘酰胺类；靶向抗癌药物；母体化合物；结构改造

引言：靶向药物是指被赋予了“靶向”能力的药物或制剂，目的在于使药物本身或其载体能够直接瞄准特定的病变部位，接近或达到该部位后，蓄积或释放有效成分，从而达到治疗疾病的目的^[1]。通常情况下，药物进入人体后，有极少一部分真正作用于病灶。如果治疗癌症药物，则无法吸收的药物便会对正常的组织细胞造成严重伤损。因此，研究靶向抗癌药物具备划时代的意义。

1.萘酰胺类核酸靶向抗癌药物的发展历史

萘酰胺类核酸靶向抗癌药物以DNA作为标靶，用于控制细胞的复制和增值。作为一种典型的DNA嵌入剂抗癌药物，萘酰（亚）胺类药物的构成体系可分为平面芳香环、芳香杂环，总体呈现多环胺体系^[2]。此类药物的衍生物的特性为：具备十分广泛的生活活性，能够直接作用于恶性肿瘤细胞，完成靶向抗癌治疗。据统计，当前阶段正处于临床研制的萘酰胺类靶向抗癌药物的种类较多，包含伊丽娜菲、艾屯那非、艾莫纳菲、拉坎斯酮等多种分类。

该类药物的历史发展轨迹为：

（1）在20世纪70年代上旬，Brana领导的研究组首次完成了多个3-硝基和3-胺基萘酰亚胺衍生物的合成，其中包含艾莫纳菲和米托纳菲的初始形态。将此类合成物分别进行体外、体内抗恶性肿瘤活性细胞实验的结果显示，对Hela细胞的IC₅₀值已经达到0.47μM和8.80μM，无论在当时还是现在，都符合“极高抗肿瘤活性细胞”的标准。在之后的一段时间内，临床基于上述两种萘酰胺类初期药物进行试验时发现，上述两种药物的毒副作用过强，尽管可以杀灭癌细胞，但动物实验体内的正常组织细胞往往也“不堪一击”，导致试验无法进一步进行。经过改造之后，多种萘酰亚胺衍生物被发现，如UNBS5162型衍生物，相较于初代艾莫拉菲，血液毒性已经大幅度降低，且体外试验取得了突破。目前，该药物已经进入临床1期试验阶段。

（2）我国钱旭红等研究人员带领课题组对萘酰胺类药物的并环结构进行调整，在母环中加入了一些芳香杂环。经过此中调整，药物分子的共轭平面大幅度提升，分子的电荷分布情况也有所改变。受此影响，改造后药物的嵌入能力也有所提升。该课题组以A549人肺癌细胞和MOLT-4人白血病细胞作为标靶，试验药物的效果，结果显示，上述两种癌细胞的繁殖均受到了抑制，且药物“攻击”的目标具备选择性（除了特定的靶向癌病灶之外，不会作用于其他组织细胞）。

综上述所，萘酰胺类核酸靶向抗癌药物的结构组成决定了药物作用于癌细胞的直接效果以及对肺癌细胞是否会造成影响，而合成方式是决定药物结构组成的直接因素，基于此，围绕合成路线进行探讨，具备研究价值。

2.含氨基硫脲萘酰胺类核酸靶向抗癌药物的合成路线

2.1分子设计

癌细胞的繁殖能力及向外扩散的能力极强，由此导致的后果是：第一，除了早期癌症可通过手术的方式完全切除病灶，达到根治的目的之外，中晚期癌症无法通过手术根治。第二，使用药物灭杀癌细胞的过程中，癌细胞会逐渐产生极强的耐药性，导致治疗初期有效的药物经过一段时间后全部失效，此时，癌细胞的繁殖和扩散便失去了阻碍，导致患者病情在短期内迅速恶化，最终失去生命。因此，研究萘酰胺类核酸靶向抗癌药物的分子构成时，需重点考虑分子设计方式，以期降低癌细胞的耐药性。本文引为例证的一种分子设计（改造及修饰）方式为：在充分考虑萘酰胺类化合物母体结构的情况下，通过一种名为“非萘并”的方式，将一定数量的、具备生物活性的“环状胺”拼接到萘酰胺的4号位置。此种改造的目的在于，使母体化萘酰胺化合物的溶解性大幅度增加。在此基础上，还需将氨基硫脲以及与之较为类似的结构同样与母体化合物合成，希望通过此种改造，逐渐确认出一种具备较小毒副作用的萘酰胺类靶向抗癌药。

2.2合成路线

（1）用于合成的原料为4-溴-1，8萘酐，结合多种结构环胺后，在溴代反应的作用下，形成编号为1～4的中间体。

（2）将水合肼与碳酸二甲酯进行反映，可生成一种带有肼基甲酸甲酯的中间体，编号为5。

（3）将中间体1与中间体5反应，能够得到中间体6——肼基二硫代甲酸甲酯。

（4）将中间体6与中间体1进行反映，能够合成处于预想范围内的一种经改造后的萘酰胺类化合物（标号分别为D3、D4）。

2.3实验过程

2.3.1相关试剂和仪器设备

试剂选择：Tris-HCL缓冲溶液，具备弱碱性，基于浓盐酸以及Tris-base配制而成。

仪器设备：英国Micriomass公司生产的LCT质谱仪以及日本Jasco公司生产的J-810圆二色谱仪、美国PTI公司生产的FP-6500荧光分析仪等。

2.3.2药物体外抗肿瘤活性测试

按照上文所述的合成方式对萘酰胺类化合物进行改造后，将所得到的化合物与用于体外抗肿瘤活性细胞测试。具体过程为：首先，进行细胞的培养，进入对数生长期后，可添加药物。其次，使用培养基对药物进行稀释，可设置阶梯浓度。最后，禁果培养后，吸出培养基和MTT（应避免将孔底的紫色结晶吸出），经过震荡后，利用吸光度相对比值，完成IC₅₀的计算。

2.3.3结果分析

上文所述D3、D4化合物的紫外和荧光光谱数据分别为：D3：λ最大值为421nm,Flλ最大值为551（φ0.44）；D4：λ最大值为410nm，FLλ最大值为559（φ0.47）。该结果表明，化合物浓度增大的同时，荧光强度变化也随之增大，化合物分子与DNA的相互作用强度也会随之增强。

结语：综上所述，萘酰胺类核算靶向抗癌药物的合成是指对萘酰胺类母体化合物的结构进行改造，目的在于使药物在灭杀癌细胞的过程中，能够只作用于癌细胞，不会伤害正常的组织细胞。本文提出的一种合成方式，尽管在一定程度上达到了此种目的，但适用范围等尚无法确定，且具备多大的局限性尚待考证，需在后续实验中长期观察。

参考文献：

[1] 陈盈盈.萘酰亚胺噻唑类新化合物的设计合成与抗微生物作用相关研究[D]. 重庆:西南大学,2018.

[2] 戎瑞雪,李基民,李耀文,等.细胞核定位的萘酰亚胺类衍生物的合成及抗肿瘤作用研究[J]. 有机化学,2021,41(4):1599-1606. DOI:10.6023/cjoc202008015.

作者一姓名：施袁园；出生年月：1986年7月13日；籍贯：江苏南通；民族：汉

最高学历：本科；研究方向：化学药物合成

作者二姓名：张晓晶；出生年月：1986年6月2日；籍贯：江苏南通；民族：汉；

最高学历：本科；研究方向：化学药物合成