泮托拉唑钠肠溶片处方优化及体外释放度对比研究

泮托拉唑钠肠溶片处方优化及体外释放度对比研究

张凤敏

哈尔滨珍宝制药有限公司，黑龙江 哈尔滨 150060

摘要：泮托拉唑钠是临床常见的消化系统用药。由于泮托拉唑钠对酸不稳定，开发肠溶片，以避免胃酸对药物的破坏。通过对辅料组成分析、辅料用量筛选确定最优处方并与参比制剂进行体外释放相似度评价，自制品与参比制剂体外释放行为一致。

关键词：泮托拉唑钠 辅料 优化 释放度

泮托拉唑钠是苯并咪唑类化合物，白色或类白色结晶性粉末，易溶于水和甲醇，几乎不溶于氯仿和乙醚，是继奥美拉唑钠、兰索拉唑钠之后的新一代质子泵抑制剂，也是临床常见的消化系统用药。由于泮托拉唑钠对酸不稳定，因此开发肠溶片，以避免胃酸对药物的破坏。

1. 仪器与试剂

SH10三维运动混合机（张家港市开创机械制造有限公司）、ZP-9型旋转压片机（上海天和制药机械公司）、BY300A小型包衣机（上海黄海药检仪器厂）、DPH-190泡罩包装机（锦州欧仕包装机械公司）、RC12AD溶出试验仪（天大天发）；泮托拉唑钠（批号：s20190301，黑龙江珍宝岛制药有限公司鸡西公司）、泮托拉唑钠对照品（批号：100575-201505，纯度95.80%，中国食品药品检定研究院）、泮托拉唑钠肠溶片参比制剂（规格：40mg，Takeda GmbH）；盐酸、磷酸均为分析纯。

2.方法与结果

2.1 释放度测定方法

按中国药典2020年版四部0931溶出度与释放度测定法。采用篮法，以磷酸盐缓冲液（取0.1mol/L盐酸溶液和0.2mol/L磷酸钠溶液按3：1混合均匀，用盐酸调pH值至6.8）900ml为溶剂，转速100转/分钟，经30min分钟时，取溶液，滤过，精密量取续滤液10ml置25ml容量瓶中，加上述磷酸盐缓冲液（pH6.8）稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取泮托拉唑（按无水物计算）适量，精密称定，加磷酸盐缓冲液（pH6.8）溶解并稀释制成每1ml中约含15ug的溶液，作为溶液。取上述两种溶液，在288nm的波长处分别测定吸收度，计算出每片的释放量。

2.2 制备工艺

取泮托拉唑原料、甘露醇、交聚维酮、聚维酮（K30）、硬脂酸镁混匀，压片、包衣、包装。

2.3 辅料分析

泮托拉唑钠为难溶性药物，对光、湿、热均不稳定。考虑其不稳定性，采用无引湿性辅料以提高稳定性；考虑热不稳定，采用粉末直压工艺。

甘露醇常用作片剂的填充剂（10％-90％），具有无引湿性，可用于易吸湿性药物，便于颗粒的干燥。同时本品具有络和作用，所以还用作抗氧增效剂^[1]。故采用甘露醇为本品为填充剂。

聚维酮（K30）为白色或乳白色、无臭或几乎无臭、易流动性的无定型粉末，有吸湿性。本品广泛用作片剂颗粒剂等的粘合剂用量为3％-15％(g/g)，溶液浓度为0.5％-5％(g/ml)。由于本品既溶于水又溶于乙醇，因此对水与热敏感的的药物可用乙醇制粒，降低颗粒干燥温度，缩短干燥时间^[1]。因此采用聚维酮为本品的粘合剂。

交联聚维酮为白色或近似白色具有吸湿性易流动的粉末，无臭或微臭。本品主要用作片剂的崩解剂，也可用作丸剂，硬胶囊剂的崩解剂和填充剂。用本品制得的片剂崩解时限和溶出效果不会经时而变。本品作崩解剂压得的片剂硬度大，外观光洁美观，崩解时限短，溶出速率高^[1]。因此采用交联聚维酮作为本品的崩解剂。

十二烷基硫酸钠为白色或微黄色的结晶薄片或粉末，具有轻微的特臭，类似脂肪，味苦。本品为阴离子表面活性剂，具有乳化、去垢、分散、润湿、起泡等作用。在酸碱溶液和硬水中均有效。在药剂制造中广泛作乳化剂。去污剂、分散剂、润湿剂、起泡剂，用于制造片剂、颗粒剂等^[1]。

硬脂酸镁在药剂中主要用作润滑剂、助流剂或抗粘剂，使用浓度为0.25-2％^[1]。本品处方中暂定为1％。

2.4 甘露醇、交聚维酮、聚维酮（K30）用量确定

通过对泮托拉唑钠药物特性分析，选取粉末直压工艺。泮托拉唑钠肠溶片，片芯总重约250mg，其中泮托拉唑钠用量固定为44.29mg/片；原料、甘露醇、交聚维酮、聚维酮（K30）在处方中占比超过95%，考虑本品工艺为粉末直压，故以粉体流动性（休止角）为评价指标，以甘露醇、交聚维酮、聚维酮（K30）用量为考察因素，按L₉(3⁴)正交表进行实验，以休止角为指标（休止角越小，粉体流动性越好），各因素影响顺序则为A＞B＞C；方差分析表明A、B、C对于休止角无显著影响，选取最终甘露醇、交聚维酮、聚维酮（K30）用量为A₂B₁C₂，即甘露醇159.46mg/片、交聚维酮15mg/片、聚维酮（K30）25 mg/片。

2.5 十二烷基硫酸钠用量考察

十二烷基硫酸钠的用量为在溶出较快的情况下用量越少越好，因此考察了十二烷基硫酸钠用量为1.0%，1.5%和2.0%时本品的释放度，结果1.0%十二烷基硫酸钠处方30分钟释放度为低于75%，而1.5%十二烷基硫酸钠处方30分钟释放度达到85%以上。确定十二烷基硫酸钠用量定为1.5%即3.75 mg/片。

2.6 肠溶包衣考察

肠溶衣的厚度是本品肠溶效果的关键，当肠溶衣过薄时，可能胃中溶出，以致药物被胃酸破坏，当肠溶衣过厚时可能导致药物在肠中也未溶出，甚至可能产生排片现象，同时包衣料用量增加，包衣时间增长，增加了生产成本。通过考察不同肠溶材料的厚度，确定肠溶材料和用量。

采用处方与制备工艺项下素片的处方进行了包衣试验，分别考察包衣增重为5%，7%和9%时，释放度结果可知，当包衣增重达到5%时，不能保证酸中的完整性，当用量达到7%时，能够保证在酸中完整，在磷酸缓冲液释放度符合要求，因此确定本品肠溶包衣增重为7%左右。

2.7 自制样品与参比制剂体外释放曲线评价

采用相似因子^[2]法对自制样品与参比制剂体外溶出曲线的相似性进行了比较。当相似因子小于50时两样品释放曲线不相似，当相似因子在50-100时两样品释放曲线相似，由表9体外释放度结果可见，本品与参比制剂相似因子为62.9大于50，说明本品与参比制剂体外释放曲线相似。

图1 自制品（批号20190801）与参比制剂释放曲线

3. 结论

通过处方优化，确定最优选用量，并对优选处方与参比制剂开展体外释放相似度评价，相似因子为62.9大于50，说明本品与参比制剂体外释放曲线相似，优选处方可用于进一步放大研究。

4. 参考文献

[]罗明生，高天惠主编.药剂辅料大全[M].第1版.成都：四川科学技术出版社 351-353。

[]罗明生，高天惠主编.药剂辅料大全[M].第1版.成都：四川科学技术出版社 805-807。

[]罗明生，高天惠主编.药剂辅料大全[M].第1版.成都：四川科学技术出版社 419-420。

[]罗明生，高天惠主编.药剂辅料大全[M].第1版.成都：四川科学技术出版社 229-231。

[]罗明生，高天惠主编.药剂辅料大全[M].第1版.成都：四川科学技术出版社 715-716。

[2]夏锦辉，刘昌孝，固体药物制剂的体外溶出度的统计学评价分析[J].中国药学杂志，2000，35(2)：130-131。

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