褪黑素对重症患者睡眠的影响

褪黑素对重症患者睡眠的影响

夏东霞 1，富奇志 2

1. 河南科技大学临床医学院；2.河南科技大学第一附属医院；中国洛阳，

2. 471003

3. ICU患者睡眠现状

睡眠是人类最基本的生理需求之一，人生有1/3的时间在睡眠中度过。众所周知，充足的睡眠是身体健康的必要条件。睡眠障碍或睡眠周期紊乱会对身体造成伤害，对ICU危重症患者尤为明显。重症监护病房(intensive care unit ICU)的患者由于病情因素及环境影响普遍缺乏睡眠。大量研究表明，超过80%的ICU患者会出现睡眠障碍^[1]。新的研究表明，由于24小时光照明，昼夜节律系统在重症患者中受到严重干扰^[2]。昼夜节律紊乱可能加重多器官功能障碍，容易导致谵妄、反复发生感染、ICU住院时间延长及死亡率增加^[3]。研究发现ICU测量到的光线水平超过1000LUX，而夜间光线水平低于100-500LUX就可影响褪黑素的分泌，300-500LUX即可扰乱昼夜节律^[4]。ICU的人工照明灯在夜间时间可能影响患者的自然褪黑素的产生，这可能影响ICU患者的睡眠周期^[1]。

褪黑素功能及特点

褪黑素是由松果体分泌的具有生物活性的吲哚类神经内分泌激素，在人体内广泛分布，主要功能是调节人体的生物节律，保持白天清醒和夜间睡眠的“睡眠-觉醒周期”^[5]。人体内褪黑素分泌呈昼低夜高周期性变化，主要是由环境光线的明暗所调节。白天时，光照信息通过视网膜、视神经传递到视交叉上核抑制褪黑素的分泌，大约在晚上9:00褪黑素开始释放，并在2:00和4:00之间达到高峰，在7:00至9:00之间受到抑制^[6]。由此可见，褪黑素分泌高峰期正处于人体睡眠期。动物试验证明，如果持续光照，会影响褪黑素分泌的周期性变化，使体内生物钟失灵^[7]。除此之外，褪黑素分泌还与年龄有关，3-5岁时褪黑素分泌最高，6-8时降至70%，12岁时降至成人水平，35岁以后，体内自身分泌的褪黑素明显下降，平均每10年降低10-15%，而老年睡眠障碍患者褪黑素下降更加明显，分泌量仅为高峰期的十分之一^[6]。

ICU患者昼夜节律紊乱

昼夜节律是指生物节律随着24小时周期而变化的过程。昼夜节律紊乱常表现为睡眠-觉醒周期失调，其临床特征是睡眠和觉醒不能与社会活动所要求的睡眠、觉醒周期相同步^[8]。ICU患者主要表现为主观睡眠质量差，恢复性睡眠阶段不足和昼夜节律丧失。同时在接受机械通气的危重患者中观察到的血浆褪黑素水平明显降低^[9]。2002年美国重症医学会在其制定的指南中强调，医护人员要重视ICU患者的睡眠问题^[10]。

褪黑素调节睡眠的作用机制

机体生物钟起搏点-间脑视交叉上核调控松果体分泌褪黑素，褪黑素通过激活MT1和MT2受体来调节睡眠。MT1主要抑制神经元活动，调节睡眠；MT2主要诱导相位转变，具有调节昼夜节律作用^[6]。

褪黑素治疗ICU患者的睡眠现状

ICU患者的睡眠目标是获得充足的睡眠，重置紊乱的昼夜节律，调整异常的睡眠结构，减少睡眠中断，克服疲劳和焦虑，促进护理和治疗疾病^[11]。改善ICU睡眠的理想疗法应该是经济可行，起效快，代谢快，且无局部和全身不良反应。近年来，不断有学者采用药物和非药物方法来改善ICU患者睡眠，人们发现补充外源性褪黑素以重塑人体中接近生理状态的褪黑素水平可能是改善睡眠的最有效策略之一。患者口服褪黑素不但可以延长其睡眠时间，还能缩短其睡眠潜伏期，减少其觉醒的次数^[12]。

有随机对照试验将^[13]40名健康志愿者安排于ICU刺激性环境下，将其分为4组：口服褪黑素组连续4天每天21:00给予1mg褪黑素口服，而其他3组分别于噪声、灯光刺激、噪声灯光刺激+耳塞及眼罩、噪声灯光刺激+安慰剂。结果发现，口服褪黑素组快速动眼期和整体睡眠时间延长，睡眠潜伏期缩短，与其他3组相比较，觉醒次数更少。金鑫^[14]等试验将66例ICU气管切开患者分为2组：褪黑素组给予3mg褪黑素，1次/天，于20:00鼻饲，连续7天，安慰剂组给予等量安慰剂，收集给药前（19:00）、后（21:00）1-3天的血样，以确定血浆中褪黑素浓度。结果发现褪黑素组给药后的夜间褪黑素浓度明显高于安慰剂组，褪黑素对ICU气管切开患者的睡眠时间、镇静评分有明显的改善作用，从而改善睡眠质量，对患者预后产生积极影响。另一项随机双盲试验^[3]选取ICU成年患者随机分为两组，连续四天在晚上9:00服用3毫克口服褪黑激素或安慰剂，通过24小时多导睡眠图监测发现褪黑素可改善ICU患者的睡眠质量。Mundigler^[15]等研究了一组ICU患者与普通医疗病房中一组患者的褪黑素日分泌量，发现在大多数ICU患者中，褪黑素的夜间高峰没有出现。

褪黑素口服时间及安全性

补充外源性褪黑素需要遵循机体本身褪黑素的自然分泌时间，在睡前1-2小时服用，效果最好

^[16]。褪黑激素的分泌模式可通过检测血清或唾液中的褪黑素或测量尿液中的褪黑素代谢物6-巯基氧基褪黑素（6-SMT）来评估^[17]。褪黑素已经以1至15mg不等的剂量应用于人类，尽管口服褪黑素夜间血浆水平浓度高达正常峰值浓度的10到100倍，但仍具有很大的安全系数^[18]。一项Meta分析^[19]得出褪黑素最常见的副作用是头痛，头晕，恶心和嗜睡，但发生率和口服安慰剂相当，因此褪黑素可以安全的短期使用。最重要的是，尽管褪黑素具有催眠，镇静和镇痛作用，但对呼吸和血流动力学的影响很小。

ICU患者睡眠测量方法及改善睡眠措施

临床上主要使用测量生理指标、行为测量及自我报告等三种方法评估ICU患者的睡眠质量。多导睡眠仪是评估ICU患者睡眠障碍的“金标准”^[20]。由于多导睡眠仪价格昂贵，操作复杂，几乎无法在ICU病房中普及。进行行为测量的方法主要是护理人员观察患者的行为或使用体动记录仪等记录行为。由护士观察患者的行为比较容易实施，但耗时较长，且无法保证观察结果的准确性。使用体动记录仪记录患者的行为易受多种因素的影响，用此方法评估患者的睡眠质量比患者实际的睡眠质量高。通过患者自我报告的方法评估患者的睡眠质量耗时少、经济实用，但容易受患者的意识影响。建立有效的睡眠评估方法对于危重患者睡眠障碍的进一步研究至关重要。

目前影响ICU患者睡眠主要因素是疾病本身、机械通气、疼痛和焦虑、噪声、灯光及ICU中镇静药物等。研究较多的是非药物治疗，耳塞、眼罩是较成熟的研究方法。然而一项研究表明，耳塞、眼罩和睡眠音乐可改善ICU患者睡眠质量，但一些患者拒绝佩带耳塞和眼罩，他们觉得不舒服，还有一些患者不能接受音乐治疗^[21]。常用的镇静剂（丙泊酚、阿片类药物、苯二氮卓类）会影响睡眠质量。

小结

睡眠障碍作为影响ICU患者疾病结局和生存质量的重要影响因素，应给予足够重视。目前国内外研究表明外源性补充褪黑素能够使ICU重症患者保持昼夜节律，从而改善睡眠质量。由于部分试验为模拟ICU环境的实验，缺少大样本多中心的病例对照试验。我们需要研究出最适合改善ICU患者睡眠质量的褪黑素用量，并把不良反应降至最低。随着科技的发展，人们对松果体及褪黑素的研究将更加深入，进一步发挥其在提高生活质量和临床方面的重要作用，期望补充外源性褪黑素在危重症治疗方面更多、规模等大的临床对照研究及相关的基础研究，以便更进一步明确褪黑素的临床应用价值及作用机制。

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