冻干粉针剂冻干工艺及质量技术探讨

冻干粉针剂冻干工艺及质量技术探讨

谢建明 王伟芳

海南灵康制药有限公司 海南省海口市 570216

摘要：冻干粉针剂是近些年来药品制剂中的创新剂型，对于蛋白质、微生物类等易发生变性、易丢失生物活性的药品尤为适用，具有不易氧化、不易水解、稳定性更高、生物利用度高、起效快和容易配伍等优点。本文对冻干粉针剂的冻干工艺、质量技术两方面进行探讨。

关键词：冻干粉；针剂；冻干工艺；质量技术

前言：冻干粉针剂因为其优点在临床中的需求不断扩大，冻干工艺因此也得到了飞速的发展，但是在实际的冻干过程中仍存在一些问题。随着社会的发展，对产品需求的提高、人们环保意识的提高和能源环境问题的重视等原因，对冻干粉针剂的工艺及质量技术不断提出了新的要求，需要不断的探讨和发展。

一、冻干粉针剂冻干工艺

冻干粉针剂是在无菌环境下使用真空冷冻干燥机使得药液经过冷冻、水分升华等过程，最终得到保留活性的无菌粉注射剂。这一过程主要可以分为制品准备阶段、产品预冻阶段、药物升华干燥阶段、二次解析干燥阶段以及密封保存等五个阶段。

（一）制品准备阶段

制品的准备阶段是影响冻干药物质量的重要环节，严格的药物制备环节可以降低药物冻干过程中的干扰因素。制品准备首先按照质量标准将药物制成水针剂药液，并以百级标准进行过滤去除杂质和细菌，无菌条件下分装至西林瓶、安剖瓶等容器内，再将已灌装好的中间产品放入真空冷冻干燥机内，完成制品准备阶段的内容。

（二）产品预冻阶段

在做好药物制备工作后，可以进入到产品预冻阶段，此阶段的目的是使得产品定型，是后续真空升华工序的基础，是影响药物冻干质量的重要环节，不良的预冻会影响药品的质量、降低部分药品的活性以及增加生产时间。不同药物溶液的冷冻速度不同，需根据制剂本身的特性决定，如一般疫苗类药品制成冻干粉的过程中，通常采取快速降温的方式较为有利，而对于蛋白多肽类药物冻干粉的制作，通常采取慢速冻结方式。

（三）药物升华干燥

药物的升华干燥又称为一次干燥，在真空低温环境下通过对药品加热，使得药品所含的水分直接升华为水蒸气去除大部分水分。一次干燥过程中升华效率受到温度、干燥室压强和冷阱温度等影响。如温度的控制是影响一次干燥的重要因素，此阶段的温度应接近产品共熔点，当因温度控制不佳温度过高时，会导致产品软化、塌陷而引起冻干失败，而温度过低会增加能量消耗、延长升华时间，影响了升华效率；同时严格控制真空冻干箱的压强，压强对热传导的影响很大，会影响升华的速度；对于多数药品的冷冻干燥，冷阱温度应保持在-45℃至-60℃之间，预防由于冷阱温度过高会导致制品的融化^[1]。

（四）二次解析干燥

在一次干燥结束后，即可以进入到二次解析干燥的过程，经过一次干燥后，制品还残存部分被吸附的水分，应在较高的温度下对制品进行再加热使得药品中被吸附的部分水解吸附和蒸发，在二次干燥过程中应迅速升温至制品所允许的最高温度并保持，迅速升温有利于降低水分残留量以及缩短干燥时间。

（五）密封保存

在二次解析干燥完成后，应在无菌、干燥的环境下进行密封保存，有部分易与空气发生化学反应的药品需要充入惰性气体（氮气），有利于药品的保存，在此过程中要注意保证所需的洁净级别。下一步在真空箱内，对药品进行加塞后将制品取出真空箱，加压铝帽后按照工艺要求进行人工目检、粘贴标签以及包装，最后入库及进行检测，待合格后完成整个生产过程。

二、冻干粉针剂质量技术探讨

在冻干粉针剂的生产过程中，质量体系标准、生产车间设计、生产设备、生产技术、风险管理等都是影响冻干粉针剂质量的重要因素。

（一）质量体系标准

生产企业的质量管理体系标准是影响产品质量的重要因素之一，根据冻干制剂的产品特性、制剂特点、质量目标等要求并综合考虑企业的生产成本、风险和利益，制定合理的生产、检验、监控、改进及其他内部组织质量管理文件，以保证能满足生产企业组织内部要求以及注册和认证要求，并进行定期的检查和审核质量体系标准，对质量体系进行不断地改进，完善质量体系并使其持续有效的运行和发展。

（二）生产车间设计

冻干粉针剂是对环境及工艺要求较高的药物剂型，生产车间的设计要根据其生产的冻干粉制剂的特点及要求、充分考虑产品的定位和生产过程中的风险、以及其他要求，保障净化空调系统、生产厂房、空气压缩系统、蒸汽系统以及充氮保护用氮气系统符合冻干粉针剂的厂房与设施验证，符合新版GMP的要求，并做好相应的项目计划。

（三）生产设备

根据GMP的要求以及产品特点，选择生产设备也尤为重要，在设备的选择上应充分考虑设备的风险评估、设备是否具有较为完备的数据参数、是否提供设备易发生的故障和解决办法、以及设备生产企业是否可以提供持续的、良好的售后服务及技术支持等相关内容^[2]。在日常生产过程中，所涉及的剂量设备及仪表等设备需要定期按照规定进行校准及校验

^[3]。

（四）风险管理

风险管理是一种持续性的质量管理，冻干粉针剂的生产企业应提高对风险管理的重视，建立完善的风险管理机制，正确使用风险分析工具，对质量风险进行有效的评估、控制及回顾：对潜在的危害进行有效识别，由有经验的技术人员及质量相关人员共同完成风险分析，对于已发现的风险进行等级评价，采取恰当的措施降低风险，并建立定期回顾的检查机制，以保障产品质量。

（五）其他

人员是影响冻干粉针剂质量的重要因素之一，操作人员必须经过严格的培训和考核才可以上岗工作，在工作时严格执行无菌更衣等程序；做好生产环境的悬浮颗粒和生物的动态监测；选择合适的消毒剂，充分考虑设备要求、环境损伤、消毒剂残留和消毒效果等问题^[4]。

结论：终上所述，冻干工艺对于部分不易保存和易发生失活药品的存储具有较为重要的意义，随着临床上对冻干粉针剂的需求的扩大以及生物医药行业的快速发展，近几年冻干粉针剂处于快速发展阶段，对于冻干领域的生产工艺以及质量技术提出了更高的要求，促使其不断进步和发展。

参考文献：

[1]王秀杰.药物冻干工艺的设计与优化[J].科技风,2021(06):1-2.

[2]王镜,朱君君,等.银杏内酯B新型纳米混悬冻干粉速溶膜的制备及质量评价[J].中国中药杂志,2020,45(22):5504-5510.

[3]许海燕.DDTC与EDTA组合物冻干粉针剂的制备及抗感染作用的研究[D].浙江工业大学,2020.

[4]魏冬冬,高勇强,等.冻干粉针剂设备选择及技术细节问题的研究[J].科技风,2020(08):173.