帕立骨化醇治疗难治性继发性甲状旁腺功能亢进患者的疗效观察

帕立骨化醇治疗难治性继发性甲状旁腺功能亢进患者的疗效 观察

覃海澳

(柳州市人民医院肾内科，广西壮族自治区柳州市 545006)

【摘要】：目的 探讨帕立骨化醇治疗难治性继发性甲状旁腺功能亢进（secondary hyperparathyroidism，SHPT）患者临床疗效。方法 收集2019年05月至2020年3月本院肾内科24例经骨化三醇冲击治疗效果不佳的维持性血液透析患者为研究对象，初始帕立骨化醇剂量按0.04～0.10μg/kg给药，每4周根据患者血清全段甲状旁腺激素（intact parathyroid hormone，iPTH）及钙磷水平调整帕立骨化醇剂量。治疗12周后评估帕立骨化醇治疗有效率，iPTH下降幅度及达标率，以及血清钙、磷水平变化及不良反应发生情况。结果 治疗12周后24例患者iPTH显著降低，治疗有效率为95.83%，iPTH降幅在22%～90%，平均降幅为59.5%。治疗12周后iPTH水平达标的患者占45.83%。治疗结束时血清钙、磷水平较治疗前无明显变化。其中1例发高钙血症。结论 帕立骨化醇能显著降低难治性SHPT患者的iPTH水平，且不良反应发生率低，安全性高。

【关键词】 帕立骨化醇；血液透析；继发性甲状旁腺功能亢进

【中图分类号】：R692.5 【文献标识码】A

Efficacy and safety of paricalcitol in the treatment of refractory secondary hyperparathyroidism

QIN Hai-ao

(Department of nephrology, liuzhou people's hospital, Liuzhou, 545006, china)

【Abstract】 Objective: To observe the efficacy and safety of palicalinol in the treatment of refractory secondary hyperparathyroidism(SHPT). Methods 24 hemodialysis patients with poor effect of treatment with calistheno in the department of nephrology from May 2019 to March 2020 were enrolled. Their initial dose of paricalcitol was 0.04～0.10ug/kg, and the dose of palisthenol was adjusted according to serum intact parathyroid hormone(iPTH), calcium and phosphorus levels every 4 weeks. After 12 weeks of treatment, the effective rate,the average range of iPTH below baseline value, the target rate of iPTH, the changes of serum calcium, phosphorus levels and the occurrence of adverse reactions were analyzed. Results After 12 weeks of treatment, serum iPTH levels of 24 patients was significantly decresed, and the decline ranged from 22% to 90%，with an average decline of 58.02%. The target rate of serum iPTH was 45.83%. serum calcium and phosphorus levels had no significant differences compared to the baseline values. One of them developed hypercalcemia. Conclusion Serum iPTH level of patients with refractory SHPT can be significantly reduced by palicalinol, and the incidence of adverse reactions is low.

【Key words】： Paricalcitol； Hemodialysis；Secondary hyperparathyroidism

慢性肾脏病(chronic kidney disese,CKD )患者因钙磷代谢紊乱常导致继发性甲状旁腺功能亢进(secondary hyperparathyroidism, SHPT)，未纠正的SHPT亦会加重钙磷代谢紊乱，进而出现骨骼及心血管系统的损害。指南建议对于需要治疗的CKD G5D患者，推荐使用活性维生素D及其类似物、拟钙剂或者两者合用^[1]。帕立骨化醇是一种选择性维生素D受体激动剂(selective vitamin D receptor activator，sVDRA)，大量证据表明与骨化三醇相比，帕立骨化醇能更显著降低PTH水平，且不良事件发生率较骨化三醇低^[2-4]。对于SHPT患者，通常会优先选择口服骨化三醇治疗，对于骨化三醇冲击治疗后效果不佳的患者，帕立骨化醇是否仍有效降低PTH目前依据不足，本研究旨在探讨骨化三醇冲击效果不佳伴有SHPT的血液透析患者使用帕立骨化醇的疗效观察，报告如下：

1 资料与方法

1. 1. 研究对象 选择 2019年05月至2020年03月在我院内科治疗的血液透析患者24例,纳入标准：所有患者年龄>18岁；血液透析3个月及以上，每次透析4小时，每周3次；曾行骨化三醇冲击治疗且iPTH水平>300pg/mL，血清钙﹤2.5mmol/L，血清磷水平﹤2.78mmol/L,钙磷乘积﹤70mg²/dl²,入组前已停用口服骨化三醇治疗4周及以上。患者自愿参加本研究并签署同意书。

   2. 研究方法 根据患者iPTH水平及血清钙、磷水平予以帕立骨化醇治疗，帕立骨化醇注射液（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20183043）每周使用3次，在血液透析结束前10-15分钟通过血透通路给药。每4周复查血清钙、磷及iPTH水平，据此调整帕立骨化醇剂量，共治疗12周。

   3. 观察指标 观察患者治疗12周后帕立骨化醇治疗的有效率，iPTH下降的幅度及达标率，同时比较治疗前后血清钙磷水平的变化及不良事件的发生情况。

1.4 统计学方法 本研究采用SPSS 22．0软件进行统计学的数据分析。计量资料用(`x±S )表示，采用配对样本t 检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象的一般资料 共纳入24例血液透析患者，其中男性14例(58.33％)，女性10例(41.67％)，平均年龄56.67±13.30岁，原发病为慢性肾小球肾炎18例（75%），糖尿病肾病4例(16.67％)，病因不明者占2 例（8.33%）。

2.2 临床疗效 24例患者基线iPTH水平为(817.25±350.70)pg/ml。治疗12 周后，iPTH 水平降至(343.11 ± 250.41)pg/ml，下降率为58.02%；临床有效率（iPTH下降程度大于30%）的患者占95.83%,其中显著有效（iPTH下降率大于80%）的患者占16.67%，iPTH下降在30%～80%的患者占79.17%。治疗12 周后 iPTH达标者有11例，达标率为45.83%。

2.3 血生化水平比较 24例患者治疗后血钙水平较治疗前水平无明显变化，血清磷水平在治疗8周时较治疗前水平增高，差异具有统计学意义，治疗12周后血清磷水平与治疗前水平相比差异无统计学意义。钙磷乘积水平在治疗4周及8周时较治疗前水平增高，差异具有统计学意义，在治疗12周后与治疗前水平相比，差异无统计学意义（见表1）。

2.4 不良事件发生率 仅有一例患者发生高钙血症，血清钙水平达到2.8mmol/L,停用帕立骨化醇2周后血钙水平降至正常范围，余患者未见不良事件的发生。

表1.24例患者治疗前后血清钙、磷、钙磷乘积、iPTH水平比较

a：与治疗前相比p﹤0.05，b:与治疗前相比p﹥0.05。

＊

图1 24例患者治疗前后血清钙、磷、iPTH水平变化情况

3 讨论

CKD已成为全球性公共卫生问题，SHPT常见于CKD患者，尤其是在终末期肾脏病需要透析治疗的患者中表现突出。当肾小球滤过率下降至约50mL/min/1.73 m²时，PTH水平开始升高^[5]，持续高水平的PTH可导致肾性骨营养不良，增加骨折的风险，降低患者生活质量，导致患者心血管死亡率及总死亡率增高^{[6, 7]}。尽管诊断及治疗方法不断改进，SHPT仍然是CKD患者发病率和死亡率的重要因素^[8]。DOPPS研究表明，iPTH301～450pg/ml时，患者全因死亡风险增加9%,iPTH高于600pg/mL，其全因死亡风险增加21%^[7]。可见有效控制PTH是提高CKD患者生存质量的关键。

PTH在维持血清钙水平方面具有重要作用，是钙代谢的主要调节因子。PTH可促进钙从骨组织中释放，并激活肾脏1-羟化酶促进1,25(OH)₂D₃的合成。PTH的分泌也受细胞外钙浓度调节，反馈主要由钙敏感受体(calcium sensing receptor,CaSR)介导，血清钙水平升高激活CaSR，进而抑制PTH的表达、合成和分泌，抑制甲状旁腺增生。血清钙水平降低导致CaSR活性降低，进而促进PTH的合成和分泌^{[5, 9]}。CKD患者因活性维生素D分泌不足，由此产生的高磷血症，低钙血症，高PTH水平会加速骨动员，加速骨软化形成，导致骨转化障碍，最终导致骨病的发生，同时对心脏产生损害导致心血管事件的发生^{[10, 11]}。骨化三醇通过促进肠道钙磷的吸收，并通过与甲状旁腺细胞核内的维生素D受体(vitamin D receptor,VDR)结合而减少PTH的合成，因其对肠道粘膜和骨骼中VDR的亲和力与甲状旁腺中的相同故被称为非选择性维生素D受体激动剂，也正是如此，其高钙血症和高磷血症(从肠道骨骼中吸收的钙和磷酸盐增加)的风险相对高^{[12, 13]}。而帕立骨化醇是一种sVDRA,相比于骨化三醇，其保留了与VDR结合的Ａ2环，但又对其 D2环及其侧链进行了修改，能够高选择性的与甲状旁腺中的VDR相结合，在有效抑制PTH 分泌的同时，对破骨细胞及肠道钙、磷重吸收影响较弱^[14]。本研究中，在骨化三醇冲击治疗后iPTH下降不理想的血液透析患者，在使用帕立骨化醇治疗12周后，iPTH平均降幅达到59.5%，最大下降幅度达到90%，治疗有效率达到95.83%。12周后iPTH达标率为45.83%。可见，对骨化三醇治疗失败的患者，帕立骨化醇仍能发挥较好的降iPTH作用，有可能与其高选择性的与VDR结合相关。Teng等人的研究结果也证实在维持性血液透析患者中，帕立骨化醇比骨化三醇更具有优势^[15]。

在钙磷影响方面，本研究中帕立骨化醇治疗后的血钙水平较治疗前水平呈现轻度升高，差异无统计学意义。在治疗8周后，血清磷水平较治疗前水平增高，差异具有统计学意义，在治疗12周后血磷水平较治疗前水平差异无明显统计学意义。血清钙磷乘积水平在治疗4周及8周时均较治疗前水平增高，差异具有统计学意义，但在治疗12周后差异无统计学意义。在一项帕立骨化醇治疗SHPT的研究中，将骨化三醇换成帕立骨化醇治疗后，高钙血症和高磷血症的发生率均下降，同时研究表明钙磷乘积增高与患者血管钙化的风险增加无明显关系^[16]。我们的研究也表明在帕立骨化醇治疗SHPT初期，血清钙磷水平可有轻度增高，在治疗结束时帕立骨化醇对血清钙磷无明显影响。

在不良反应方面，我们仅发现1例发生高钙血症，其血清钙水平达到2.8mmol/L,予停药处理后患者血钙水平降至正常范围，2周后根据iPTH水平调整帕立骨化醇治疗剂量，未再发生高钙血症。余23例患者未见不良反应的发生。Koc等人的研究中，6.5%的患者因高钙血症而终止帕立骨化醇的治疗^[16]，Coyne等人也在他们的研究中报道了帕立骨化醇治疗SHPT致高钙血症的发病率为3.2%^[17]。我们的研究结果与他们的一致，据此我们应重视帕立骨化醇在治疗SHPT时对血钙水平的影响，总体上帕立骨化醇治疗的安全性较高。

综上，临床上CKD患者的钙磷代谢紊乱突出，SHPT普遍存在，对于骨化三醇治疗效果不理想的SHPT患者，帕立骨化醇仍可作为降iPTH的有效治疗手段，其降PTH效果显著，对血清钙磷水平影响较小，无明显不良反应的发生。

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