MicroRNA在运动干预阿尔兹海默病中的作用研究

MicroRNA在运动干预阿尔兹海默病中的作用研究

吕丽婷

成都体育学院 四川成都 610041

摘要：阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease, AD)是老年人群中常见的神经退行性疾病之一,其生理病理学包括大脑中β-淀粉样蛋白的堆积和神经纤维的缠结，以及神经炎症和神经变性。运动干预是一种有益的非药物治疗方法，在AD病患者中被认为是一种有效的方法。MicroRNA是一种短链的非编码RNA，经转录后水平调节基因的表达，MicroRNA参与大脑的正常生理过程，而失调的microRNA与AD的发生和发展有密切联系，另外运动会影响循环和靶组织以及靶器官中的microRNA的表达。因此，本综述旨在探讨microRNA在AD生理病理中的作用以及microRNA对运动干预AD的可能机制。

关键词：阿尔兹海默病；microRNA；运动

1 前言

阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种以进行性记忆丧失和认知功能下降为特征的神经退行性疾病。AD的病理特征,包括β-淀粉样斑块和神经原纤维缠结^[1]。目前还没有药物可以延缓或阻止AD的进展,也没有外周生物标志物作为AD早期的诊断标志物。在我们课题组的前期研究中发现,长期适宜的运动对预防AD的发生或延缓其病程具有积极作用^[2]，但其影响AD的机制还不完全清楚。有研究显示,运动可以促进MicroRNA的释放,其在运动促进机能提高的过程中介导细胞间的通讯。但目前关于运动干预对MicroRNA的表达在AD中的作用机制尚不完全清楚。

2 MicroRNA的生物发生

外泌体是一种直径为30-100nm的脂质双分子层的膜性小囊泡,广泛存在于血液、唾液、尿液、母乳和其他体液中。外泌体含有小RNA、MicroRNA、脂质和蛋白质^[3],其能够在细胞间传递内含物,可作为细胞间信息的传递者。研究发现了成年大鼠和衰老大鼠脑组织中MicroRNA的表达、分布及作用,发现MicroRNA与对应的靶基因共同参与神经炎症、氧化应激、神经血管再生、细胞凋亡、神经元通讯和细胞迁移等过程,提示有效调控MicroRNA可能成为AD早期诊断的分子标志物和有效的治疗靶标^[4]。

3 MicroRNA在AD进展中作用

AD的特征是错误折叠的淀粉样蛋白-β和tau蛋白在细胞内或细胞外聚集,细胞间传递这些错误折叠的蛋白参与了AD发生和发展。Tau蛋白过度磷酸化会导致神经原纤维缠结的产生从而诱导神经元凋亡、神经毒性、蛋白水解化和神经变性等，破坏脑的功能，导致AD的发生和认知障碍。研究表明，在AD小鼠中发现miR-922表达量增加有助于Tau磷酸化，Tau磷酸化的增加导致形成神经原纤维缠结，产生神经元死亡并促进AD进展^[5]。在AD患者和3xTg-AD模型的小鼠中发现了miR-132和miR-212的表达量下降，而增加了Aβ的产生和老年斑的形成，同时也导致了认知功能的障碍^[6]。目前, MicroRNA对AD的影响研究还处于相对早期的阶段,MicroRNA在AD进展的作用机制仍需进一步研究。

4 运动干预在AD中的有益作用

体育锻炼已被认为是最好的非药理学策略之一，可以用来干预与年龄相关的神经退行性疾病^[7]。一些研究显示运动可以降低老年人记忆功能丧失的风险，降低AD的发生，增强海马可塑性，增加脑源性神经营养因子。在AD小鼠模型中，运动减少了神经炎症发生和改善记忆。另外，AD模型小鼠在转轮上运动三周后，其TNF-α和IL-1β的表达降低，大脑中的Aβ沉积降低^[8]。

5 运动对MicroRNA的调节

已有研究表明,运动是基因表达和miRNA水平的激活剂，运动可促进外泌体的释放。在AD小鼠中发现，小鼠海马中的miR-132升高，而运动干预能够下调miR-132表达并减少APP的积累，从而抑制海马变性并改善认知功能^[9]。在AD小鼠的海马和大脑皮层中的发现miR-137表达下降，AD患者的血清样品中也发现了miR-137的表达下降，促进了Tau的磷酸化。相反，AD小鼠进行有氧运动后发现，海马中miR-137表达升高，达到了改善小鼠的记忆作用^[10]。以上研究说明,在运动的干预下,MicroRNA与AD的发病进展有着密切联系,是AD发病进展中的一个重要的生物学机制，但其影响机制尚未完全清楚，亟待进一步研究。

6 小结与展望

AD是一个日益严重的全球健康问题,而运动干预和MicroRNA在AD的发病进程中都发挥了重要的作用。MicroRNA通过不同方面参与AD的发病机制，虽然有表明MicroRNA和AD之间存在负相关性,但也有许多研究表明MicroRNA在AD发病的进程中发挥着有益的作用,且运动干预可以促进脑的健康,预防或延缓AD。目前,对于MicroRNA在运动干预对AD的影响研究较少,所以还需要做大量的生物学研究来进一步明确MicroRNA在运动干预对AD的影响机制,进一步探明三者之间的机制。

7 参考文献

1. 夏文祯, 李海鹏, 许顺江. 阿尔茨海默病与癌症发病负相关的表观遗传学机制研究进展[J]. 生理学报, 2020(4):506-512.

2. 付燕, 张业廷, 罗笑, et al. 有氧运动对Aβ1-42诱导阿尔茨海默病大鼠学习记忆能力及海马炎症状态的影响[J]. 中国运动医学杂志, 2018, 037(008):676-684

3. Beach A, Zhang HG, Ratajczak MZ, Kakar SS (2014) Exosomes: an over-view of biogenesis, composition and role in ovarian cancer. J Ovarian Res 7:14.

4. [A S K , P. Hemachandra Reddy a b c d e f. Are circulating microRNAs peripheral biomarkers for Alzheimer's disease?[J]. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease, 2016, 1862( 9):1617-1627.

5. Gong, B.; Cao, Z.; Zheng, P .; Vitolo, O.V .; Liu, S.; Staniszewski, A.; Moolman, D.; Zhang, H.; Shelanski, M.; Arancio, O. Ubiquitin Hydrolase Uch-L1 Rescues β-Amyloid-Induced Decreases in Synaptic Function and Contextual Memory . Cell 2006, 126, 775–788.

6. Hernandez-Rapp, J.; Rainone, S.; Goupil, C.; Dorval, V .; Smith, P .Y .; Saint-Pierre, M.; Vallée, M.; Planel, E.;Droit, A.; Calon, F.; et al. MicroRNA-132/212 deficiency enhances Aβproduction and senile plaque deposition in Alzheimer’s disease triple transgenic mice. Sci. Rep. 2016, 6, 30953.

7. Radak, Z., Hart, N., Sarga, L., Koltai, E., Atalay, M., Ohno, H., Boldogh, I., 2010. Exercise plays a preventive role against Alzheimer’s disease. Journal of Alzheimer’s Disease 20, 777–783.

8. Nichol, K.E.; Poon, W.W.; Parachikova, A.I.; Cribbs, D.H.; Glabe, C.G.; Cotman, C.W. Exercise alters the immune profile in Tg2576 Alzheimer mice toward a response coincident with improved cognitive performance and decreased amyloid. J. Neuroinflamm. 2008, 5, 13.

9. Dong, J.; Liu, Y .; Zhan, Z.; Wang, X. MicroRNA-132 is associated with the cognition improvement following voluntary exercise in SAMP8 mice. Brain Res. Bull. 2018, 140, 80–87.

10. Jessop, P.; Toledo-Rodriguez, M. Hippocampal TET1 and TET2 expression and DNA hydroxyl methylation are affected by physical exercise in aged mice. Front. Cell Dev. Biol. 2018, 6, 45.