抗菌药物克林霉素系列原料药及其制剂的研究开发

抗菌药物克林霉素系列原料药及其制剂的研究开发

董志娟

哈药集团三精制药有限公司 黑龙江省哈尔滨市 150069

摘要：克林霉素磷酸酯作用机制与克林霉素相同,但脂溶性和渗透性比克林霉素强,吸收迅速,血药浓度高,是一个兼有抗厌氧菌与需氧菌作用的广谱抗生素。

关键词：克林霉素磷酸酯；杂质；分离制备；结构鉴定；

目前克林霉素常与庆大霉素、氨曲南或其它抗菌药品联用治疗需氧一厌氧菌感染。近年来有报道用克林霉素治疗寻常座疮(外用)、艾滋病患者的肺囊虫和弓形虫感染以及消化道、皮肤、软组织、骨髓炎、妇产科的感染控制，并取得了良好疗效。

一、药学研究概况

1.作用机制。克林霉素作用于细菌核糖体的50S亚单位，通过抑制肽链的延长而抑制细菌蛋白质的合成从而清除细菌表面的A蛋白和绒毛状外衣，使其易被吞噬和杀灭。克林霉素抗细胞内细菌作用强，主要是由于它可在多形核白细胞和巨噬细胞内积聚，使浓度超过细胞外40倍。

2．体内药代动力学。克林霉素口服吸收明显优于林可霉素，峰浓度为同剂量林可霉素的2倍，且受食物的影响较小，注射给药可获更高的血药浓度，在骨关节组织中浓度较高为其特点。然而，克林霉素穿透正常血脑屏障的能力较差，在脑组织中不能达有效浓度，因此一般不用于中枢神经系统感染。

3.敏感病菌。本品对许多革兰阳性需氧菌(不包括肠球菌)、链球菌(包括肺炎球菌)、杆菌属(包括白喉杆菌)、某些葡萄球菌菌种(包括产青霉素酶菌株)具有抗菌活性。对许多厌氧杆菌、衣原体、支原体、疟原虫和弓形虫也具有活性。

4.不良反应。克林霉素引起的不良反应(ADR)主要为皮肤及其附件损害、胃肠系统损害以及中枢神经系统损害。口服及注射给药可引起轻微的纳差、恶心、呕吐、腹泻和伪膜性结肠炎。局部用其盐酸盐或静脉用其磷酸酯后可引起口腔苦味感。

5.联合用药。在同一容器中磷酸克林霉素不得与氨苄西林、苯妥英、巴比妥盐、氨茶碱、葡萄糖酸钙和硫酸镁配伍联用。本品可与庆大霉素、阿米卡星、托普霉素、甲氧西林、头孢菌素类、氨曲南和氟喹诺酮类等抗菌药品联用，但不可与红霉素和竹桃霉素等大环内酯类以及氯霉素联用。

二、制剂概况

1.喷雾剂。可作为急性咽炎的局部用药，用量仅相当全日口服剂量的1／125，相应减少了ADR。该剂型作用直接，使用方便．用药量小，经济安全，为临床提供了一个新的、方便的治疗手段。

2.凝胶剂。单方克林霉素凝胶剂用盐酸克林霉素及丙二醇等制成，用于治疗痤疮棒状杆菌和厌氧菌所致的痤疮，作用直接、渗透性强，既可治疗痤疮，对继发的其它细菌感染也有强效。常用的复方克林霉素凝胶剂主要有选用盐酸克林霉素和替硝唑、克林霉素盐酸盐和维A酸、以及克林霉素磷酸酯和过氧化苯甲酰为主药的3种类型，并辅以新型药用辅料卡波姆为基质制成。克林霉素复方凝胶剂临床疗效较好，值得推广应用。

3.膜剂。以羧甲基纤维素钠、甘油、甲醛等为基质材料，将克林霉素和替硝唑制成膜剂，治疗冠周炎效果显著。克林霉素的面膜主要是一种治疗面部痤疮的制剂，目前克林霉素是治疗痤疮的首选药物之一。克林霉素面膜的处方选用了FS一421作为成膜材料，甘油以及POA～411作为增稠剂，选用聚氧乙烯40单位硬脂酸酯(s40)降低其表面张力。克林霉素面膜是美容药剂学上治疗痤疮的一个良好的品种，有广泛的市场潜力。但要注意其滥用产生耐药性。

4.霜剂。克林霉素盐酸盐与硬脂酸、液体石蜡等制成2％克林霉素霜剂，用于治疗细菌性阴道病，与甲硝唑霜比较疗效同样显著。

5.颗粒剂。将克林霉素盐酸盐制成棕榈酸酯颗粒剂，使其为水溶剂型，无苦味，口服后经胃肠道非特异性酯酶水解成克林霉素而发挥作用。广泛分布于体内各组织，在骨组织中浓度尤高，并可透过胎盘，在乳汁中的浓度与血药浓度相当)。克林霉素棕榈酸酯颗粒剂用于治疗轻、中度细菌性感染疗效确切。目前国外上市的克林霉素棕榈酸酯的颗粒剂很好的掩盖了药物本身的不良口感，增加了用药的顺应性，对于儿童和老年患者是一个不错的用药剂型。

6.糊剂。将克林霉素与木馏油制成糊剂，用作牙科空管药物治疗牙髓炎、急慢性尖周炎等，其渗透性好，药物可直接作用于感染的根管，杀灭根管内的病菌，同时木馏油遇到脓液、坏死组织仍有很强的消毒、镇痛作用)。该糊剂是一种对患儿有较好顺应性、适合乳牙特点的治疗剂型。

7.阴道泡腾片。该品种用于治疗宫颈炎、阴道炎、盆腔炎，疗效优于甲硝唑泡腾片。克林霉素磷酸酯阴道泡腾片为改剂型新药。药物能与水混合或吸收组织渗出液，一般释放药物较快，多用于湿润及糜烂面，有利于水性分泌物的排除和干燥，常用作腔道粘膜药物。

8.干糖浆。盐酸克林霉素棕榈酸酯是由克林霉素经化学修饰而得到，为一前体药物，口服给药后很快水解出游离克林霉素而起作用。由于克林霉素味极苦，制成棕榈酸酯则苦味显著降低。由于克林霉素棕榈酸酯具有很强的引湿性及不良的臭味，用聚乙二醇6000(PEG6000)和羟丙甲纤维素(HPMC)作为粘合剂，并在处方中加入纤维素类及吸湿性较小的水溶性糖类辅料为矫味剂，制得干糖浆气味芳香，口味好，溶解性佳，且明显降低了主药的引湿性。由于本干糖浆为多剂量包装，故在处方中加入适量的防腐剂，同时为使本品乐于被儿童接受，并掩盖主药的不良气味，加入适量固体粉末香精使之具有持久愉悦的香味。美国USP23版已收录盐酸克林霉素棕榈酸酯的干糖浆，国外普强公司生产的EIalacin C干糖浆，其含量为15mg／m1克林霉素。

9.栓剂。以半合成混合脂肪酸甘油酯为基质制成的克林霉素栓剂，既保持了乳膏阴道给药刺激性小，局部药物浓度高的特点，又克服了乳膏使用不便的缺点，为临床提供了一种治疗细菌性阴道炎的有效药物。复方克林霉素栓由盐酸克林霉素和克霉唑以及适量半合成脂肪酸甘油酯为基质制成，适用于治疗细菌和真菌混合感染性阴道炎。

10.注射剂。目前国内外上市应用最多的克林霉素注射用品种多是克林霉素的磷酸酯，将克林霉素磷酸酯与葡萄糖制成大输液，更便于临床使用。在该输液的配置过程中应该着重考虑解决克林霉素稳定性和析晶率的问题。

11.植入剂。克林霉素棕榈酸酯植入剂已于上世纪90年代初在国外获得专利。克林霉素棕榈酸酯的迟释特性，一方面有赖于它在水中和生理媒介中的低溶解性，另一方面有赖于迄今为止尚未发现的它的体内代谢过程，这两方面使得活性克林霉素基础物质能够释放出来并且发挥抗菌作用。同时，选用的植入剂材料多为多孔渗水材料，如磷酸钙。由于克林霉素在体内骨中浓度分布较高，所以此植入剂多用作骨修复治疗和由于意外和疾病导致的骨损伤。也可以用作其他器官的修复，如人造心脏瓣膜、心脏瓣膜缝合线、人造血管或是其他外科手术的缝合材料。同时，植入剂也可以仅仅作为局部储药库释放活性复合物，用作感染的控制和预防。

12.其它。克林霉素的一些常规剂型还包括：滴眼剂、胶囊剂、溶液剂、软膏剂和擦剂等。滴眼液主要是一些医院内制剂的常见品种，主药多选用盐酸克林霉素，对于一些眼科的细菌感染以及眼科手术后的感染预防和控制有较好疗效。胶囊剂是克林霉素的一种常规剂型，多为硬胶囊剂，软胶囊剂目前国内还没有厂家生产。克林霉素溶液剂临床多用于治疗痔疮。克林霉素软膏，主要治疗寻常痤疮、酒渣鼻的丘疹及脓疮，在制备过程中可以加入一些透皮吸收剂(如月桂氮酮Azone)以促进克林霉素的吸收。克林霉素与克霉唑一起制成复方搽剂，治疗痤疮总有效率达80％，比单方克霉唑疗效好，ADR发生率低。

总之，克林霉素的抗菌活性强，抗菌谱广，适用于治疗临床各科许多感染性疾病。细菌对本品产生耐药性的发生率低。目前本品已列入治疗威胁人类健康和生命的多种感染的高效抗菌药品之一。克林霉素的各种传统制剂类型有待进一步开发。

参考文献：

[1]王萍，克林霉素药代动力学新进展．2019.

[2]张新宇，关于抗菌药物克林霉素系列原料药及其制剂的研究开发.2019.