化学原料药变更管理问题研究

化学原料药变更管理问题研究

苏胜强

重庆西南制药二厂有限责任公司，重庆 402263

摘要：贯彻药品的全生命周期，持续改善和管理变更是药品质量管理体系的重要内容之一，变更新药开发、药品生产及进口药品变更批准证明书及附件中记载的事项，需要追加申请。根据相关技术指导原则，变更对药品的安全性、有效性和质量控制可能性的影响进行评估，并进行相应的技术研究。

关键词：化学原料药；变更管理；

基本药物的开发是药物研究和生产的一个重要组成部分，在药物质量控制方面发挥着重要作用。然而，由于在制备过程中发生的变化对药物的质量、效率和安全构成了风险，需要对影响产品结构、稳定性和质量的变化前后因素进行全面而详细的比较研究和检验，并对研究结果进行综合分析，对药物的影响进行合理的科学评估，为了保证生产，商品质量奠定了坚实的基础。

1. 化学原料药变更管理问题

1.缺少制备工艺及过程控制资料。在现阶段更改原药物生产技术的申请中，工艺路线的缩短是比较常见的。由于各种原因，原材料和药品厂或者推迟了批准的第一批步骤。为合资企业购买技术，或购买其他化学品生产公司的中间产品，或委托其他企业生产中间产品等。此后，申报单位将按照规定完成原料准备工作。关于减少初级药物生产的进一步请求，因此，申报单往往只列出比较简单的中间物质从国外购买合成路线，而没有提供关于过程和过程控制的更详细资料，对于一些国外的中间设施，不仅要提供简单的合成路线，但更重要的是，更详细和更全面的生产过程和质量控制和标准的过程，有效保障和监督产品质量。

2.原料药制备操作过程的变更。必须明确改变初级药物的制作过程，包括对初级药物制作过程中的变化进行研究的内容；包括对技术准则的修改，第三类修改，更全面和更详细的研究和试验，生产过程的变化。请检查原材料连续生产3-6个月加速长期试验三批样品技术改变后，同时分析和比较原始药物在变化前的稳定性。如果工艺的变化与中间体反应的最后阶段有关，那么与之相比应以定量的方式研究与原药粉碎机、晶体形式和药物在改变前后的特性有关的物理性质。在进一步申请过程中，谷歌的合成电路没有发生变化，只是改变了其他技术条件，如作为一种可回收溶剂的形式和提取它的步骤。工艺条件的改变可能会改变源物质中的杂质的含量和类型，这将影响产品的质量。根据质量标准，在欧洲药店接受审查，2.原料药物由五种已知杂质组成，并用于确定：对东方的技术条件的变化是否会导致产品质量的任何变化，需要进行全面的研究，为了确定技术变革的可行性和合理性。在最后的净化阶段，古利辛仍需要对口服可溶性固体制剂的结晶、颗粒测定和物理特性进行研究。根据研究技术准则，属于第三类的初级商品生产技术的变化，在技术改变之后，在3至6个月的时间内进行快速和长期的样品试验，以及在改变前对稳定性的分析和比较。关于如何选择批货和试验原材料的时间进行试验的问题，也就是说，关于更改第三类的原药物生产技术的研究技术准则的修改尚不清楚，选择一批或三批样品，在三个月或六个月内进行稳定研究，主要考虑到第三类变化的复杂性，很难确定批量样品，试验时间应根据工艺变化的具体条件以及原料药物的稳定性特点。如果工艺变化与中间体的最新反应无关，一般来说，不会影响原药物的稳定性，但是，如果技术的变化与中间产品的最新反应有关，那么原药物的稳定性可能会发生变化，在此期间，必须对产品变更前后的稳定性进行全面的比较研究，对产品的性能进行全面的研究，并对产品的性能进行全面的比较研究。这取决于初始药物的稳定性和质量的变化程度。

3.变更研究的样品选择。应在试验中研究的样品的变化情况应在加以说明，而对于原料，由于生产量的差异，可能会导致生产量的变化。在各种杂质，物理化学性质和产品数量的变化。为了证明，根据修改后的生产工艺，可以生产稳定的质量产品，在研究和试验过程中经过检验的样品，应在高于平均试验的范围内使用，即按照操作原则、工艺和主要设备改造过程；在产品质量变化之前和之后，通常使用的是前三批生产规模的样品和后至少一至三批生产量的样品。修改后的产品稳定性试验通常在3-6个月内进行，使用加速和长期强度试验。在过去的三个系列中，生产能力的系列样品，以及与样品稳定性变化的比较，在过去的三个系列中。此外，根据药品注册制度除了申请改变生产过程可能影响产品质量的申请外，省政府还提供以下资金：自治市和自治市药品管理局应根据其条例附件组织现场视察。对药品或经批准的生产过程进行登记，并对药品进行三次抽样检查。因此，只有通过在一定程度上加强准备过程的研究，才能保证生产线上样品的顺利生产在现场视察期间。原始药物的制备工艺是一种小型的试制工艺，不能增加生产，现在需要优化调整过程，在质量比较研究过程中，最初的小型试验技术所做的样品选择，或者选择在更牢固的基础上作为检验药物进行研究。在技术指导方针中，研究的变化要求进行质量上的改进。在产品变更前后对产品进行比较研究，同时考虑到在变更前登记的产品的质量受到控制；而安全性和有效性已得到充分证实。可以考虑选择在质量可靠的交易所上市的产品的可能性。同时，一般来说很难获得培训技术。产品上市，因此，与杂质相关的研究，仍然需要根据自己的技术条件进行综合研究。必须选择或创建一个合理、可靠的探测方法，在改变前后对杂质的比较和分析）杂质的数量杂质的含量。

二、建议

药物的改变可分为技术变革、质量标准的改变和原产地的改变。一般来说，在研发的初期阶段，由于有限的资源和技术能力的限制。利用信息技术的机会受到限制，新技术或新合成路线的发展；更高的原材料成本，更经济的原材料，更容易接近用户，使生产过程更受欢迎。技术变革可包括在产品质量控制方面的变化，如新的中间产品、杂质光谱、毒性研究结果等；质量标准必须改变。这种变化要求根据风险评估的数据和经验确定关键控制点并进行严格控制。在国家一级，在国家一级建立了一个监测机制，以监测化学品的生产和使用情况。为了改变来源，必须注意设备的一致性，生产过程的适应和产品质量的变化前后。其他的变化包括原产地的变化，产品规格的变化，改变储存条件，改变包装材料的内容，改变产品寿命等。改变产品原产地需要注意设备的前后一致性，生产过程的连续性，符合质量标准，对产品变更前后的质量和稳定性进行比较研究。药物规格的变化往往发生在药物创新领域，这些领域通常是：建议更广泛地评估其对关键质量性能的影响。存储条件，内部包装材料的变化和产品的寿命，通常，与产品稳定性相关，需要注意产品变更前后的稳定性比较研究。可能影响受试者的安全和实验性科学性质的活动；在实施之前，登记管理的大多数变化都必须得到批准，合理利用资源审查和批准申请，使申请者能够提出更多的申请考虑可能影响实验安全性的变化，并延长法律规定的审查期限。

在原料生产过程中，围绕药品的成本和质量，必须不断优化工艺条件，以确保合理的生产条件。为工业生产提供可监测和可行的条件，并确保产品生产所需的高质量原料。

参考文献：

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[3]于启明,程奇蕾,庾莉菊.现有国家药品标准中复方制剂杂质控制的现状和思考[J].中国药品标准,2019(10).