眼用制剂研发过程中应关注抑菌剂的合理使用和质量控制

眼用制剂研发过程中应关注抑菌剂的合理使用和质量控制

胡玉庆

哈尔滨三联药业股份有限公司 哈尔滨 150000

【摘 要】若要眼用制剂中抑菌剂使用的合理性得以保障，一方面研发人员需要对抑菌剂的药用性和毒性进行分析，查看毒性风险的极限值，以便更合理的控制药品质量；另一方面，在配置抑菌剂期间，还需严格监督操作流程，做好药品抽查，并对每个批次记录在案，才能更好地控制产品研发水准。本文基于眼用制剂研发过程中抑菌剂的合理使用与质量控制展开分析，在明确抑菌剂的药性特征同时，期望能够为后续眼用制剂的研发工作提供更全面的参照。

【关键词】眼用制剂；抑菌剂；合理使用；质量控制

眼睛是人体最柔弱的器官，更是获取外界信息最直接的渠道，在人们的日常生活中，由于经常需要用眼，所以通常会存在用眼疲劳的情况，此时借助眼用制剂可有效缓解疲劳，避免视力下降等情况出现，所以眼用制剂也成了现实生活中人们最常备的药品。而抑菌剂则是眼用制剂中最常用的物质，但经过调查可知此种物质存有一定毒性，因此如何更好的控制抑菌剂的使用量，便需要研发人员给予一定重视。

一、眼用制剂中抑菌剂的特征

1. 抑菌剂的种类及作用

基于抑菌剂化学结构可知，具备刺激性小，毒性较低特征的品种较少，主要可分为有机汞类（硝酸汞）、季铵盐类（苯扎溴铵）、醇类（三氯叔丁醇）、酯类（羟苯酯类）、酸类（山梨酸）等。其中，抑菌剂可使病原微生物的蛋白质变性，从而沉淀至凝固，而在病原体微生物酶系统结合并反应过程中，季铵盐类抑菌剂也会干扰其代谢过程，使表面张力得以降低，增加菌体外壁的通透性，使内部组织液等成分外溢；羟苯酯类主要作用于细胞膜和辅酶上；三氯叔丁醇则具备较强的细菌与霉菌抑制作用。

2. 抑菌剂的眼表毒性

抑菌剂对角膜、结膜的细胞和组织造成损害的主要机制有:

（1）破坏泪膜稳定性或直接损害对泪膜稳定性起重要作用的上皮细胞微绒毛；（2）破坏上皮细胞之间的紧密连接；（3）抑制细胞的有丝分裂；（4）促使结膜下的淋巴细胞向浆细胞转化和聚集；（5）免疫机制引起的炎症和过敏反应。

3. 抑菌剂的可选择性

抑菌剂的正确选择和合理使用是保证眼用制剂质量，减少污染，降低毒性反应的前提。根据各国药典对于眼用制剂的要求，在其使用过程中需要无菌度的保持，理想的抑菌剂应该满足以下要求:（1）有效性:抑菌剂应具有广谱抗菌能力，对细菌(特别是绿脓菌)以及真菌的繁殖有抑制力或杀伤力，作用迅速；（2）安全性:包括无过敏性、无毒性和无刺激性，在临床规定的使用频次和浓度内，不会对眼组织(特别是眼角膜)造成刺激及伤害；（3）稳定性:抑菌剂和主药以及其他辅料等成分混合后不产生化学反应，对pH、渗透压不会造成影响;抑菌剂自身应比较稳定和耐热，可长期保存。

但是在实际生产和使用过程中难以找到一种“完美的抑菌剂”。因此，在抑菌剂的选择问题上应采取科学严谨的态度，结合滴眼剂的储藏及使用特点，统筹考虑抑菌作用、毒性作用、配伍关系、稳定性以及环境影响等多方面因素，尽可能做到以上条件“完美”，必要时要考虑抑菌剂的联合应用。

二、眼用制剂中抑菌剂的合理使用

1 抑菌剂含量的测定

对于一种抑菌剂来说，由于同时兼具抑菌作用和毒性作用两个方面，其在制剂中的处方量显得尤为关键，因此在常规检验中应关注眼用制剂中抑菌剂的含量测定。在《中国药典》中有多个抗生素品种的眼用制剂增加了抑菌剂的含量测定，包括:羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、苯扎溴铵、苯扎氯铵以及硫柳汞。目前，我国眼用制剂中最常使用的抑菌剂是羟苯类，因此类抑菌剂均具有较强的紫外吸收能力，所以日常检验中多采用高效液相色谱法测定。

新版《中国药典》收载了盐酸环丙沙星滴眼液中苯扎溴铵HPLC的含量测定方法，之前有文献报道经中空纤维分离后采用HPLC法测定羟丙甲纤维素滴眼液中苯扎溴铵的含量。《中国药典》收载的诺氟沙星滴眼液中硫柳汞的测定则借鉴了三部附录中疫苗中硫柳汞的测定方法，采用双硫腙滴定法，但其实验过程烦琐，对环境污染亦较大。另外有学者报道了采用HPLC法测定氯霉素滴眼液中羟苯乙酯和硫柳汞的含量，其方法较为简单。

2. 抑菌剂效力的研究

抑菌剂效力检查法系用于测定灭菌、非灭菌制剂中抑菌剂的活性，以评价最终产品的抑菌效力，同时也可用于指导生产企业在研发阶段制剂中抑菌剂浓度的确定。在《英国药典》和《美国药典》中早已收载了抑菌剂效力检查法，我国《中国药典》首次收录了抑菌剂效力检查法指导原则，试验菌种包括:铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌和黑曲霉，在这一指导原则中将眼用制剂列为1类产品。之前有学者已参考英、美药典方法开展了抑菌效力的研究，通过抑菌效力的测定，考查抑菌剂对于不同菌种的抑菌效力，有效控制产品的内在质量。

三、眼用制剂研发的质量控制要求

眼用制剂作为消费者日常经常使用的外用类药物，其药品质量极易对使用者的健康造成影响。因此，眼用制剂的研发必须以质量控制为核心，确保各项操作工艺与制备方法均满足相关规定，才能使避免出现恶性事故。

首先，结合当前医药市场环境来看，多数学者对抑菌剂的毒性给予了关注，因此站在健康角度，便提出了许多不添加抑菌剂的眼用制剂产品，其中多数采用单剂量包装的措施，以便合理控制药品卫生性，而光谱抗生素本身便具备抑菌作用，因此也为不含抑菌剂的眼用制剂制备提供了可操作平台。不过，结合我国眼用制剂的开发资料来看，光谱抗生素材料本身提取较困难，为更好的控制此类药品的市场造价与销售成本，较多的药企都在采用更替产品包装的措施，以便降低不添加抑菌剂对药品质量的影响。但基于剂量包装本身不具备抗菌活性的特征，只要打开包装便免不了药品受污染的风险，所以从安全性角度来看，添加抑菌剂仍是一项很有必要的措施，即便它本身具备一定毒性，但只要控制在合理的范围内，便能够避免毒性作用对使用者的健康造成影响，同时更能够在存储和使用期间隔绝微生物的污染。

因此，在抑菌剂的使用期间，技术人员必须秉承科学严谨的态度，确定眼用制剂的用途和本身的药性特征，综合考虑抑菌剂的抑菌效力与毒性，作出合理且适当的选择，才能使药品的使用安全性得以保障。其次，技术人员还需结合产品特点，分析可以替代或抑制抑菌剂毒性的物质，以便潜在风险被解除。例如，玻璃酸钠可借由上皮细胞的保护功效，使抑菌剂与上皮细胞接触率降低，由此便可降低抑菌剂的不良反应。

四、结语

眼用制剂中抑菌剂能够严格按照规范及标准要求合理使用，不但能够更好的维护产品的使用药性，使产品的抗菌性得以增强，同时凭借质量管控等措施，更能够显著降低抑菌剂毒性对人体的影响，以避免对消费者的健康权益造成侵害。故而，在论述眼用制剂中抑菌剂的合理使用与质量控制期间，必须明确抑菌剂的药性与毒性，确定二者得以平衡的对策，并加以落实和调控，才能使眼用制剂产品的质量得以更全面的保障。

参考文献

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