复发性流产的药物 治疗进展

复发性流产的药物 治疗进展

蒙瞻瞻  综述  伍萍芝 、 王远流    审校

柳州市妇幼保健院 ， 柳州市生殖与遗传研究所，广西柳州， 545001

摘要：复发性流产（recurrent spontaneous abortion,RSA）是指与同一性伴侣连续发生3次及 3次以上的自然流产。是临床较为常见的妊娠并发症之一，其对女性的伤害是打击性的，重症者可能会终生不育。目前仍缺乏世界范围内公认的、统一的临床诊治指南，国内各地诊疗水平参差不齐，多数患者得不到有效诊治。本文就RSA目前药物治疗进展做论述。

关键词：复发性流产；临床治疗；免疫治疗；抗凝治疗；内分泌治疗

已经有一些高危因素被认为是比较明确的导致复发性流产的原因，如遗传因素、子宫病变、内分泌失调、免疫因素及感染因素，此外仍有一半以上患者病因未明，也称原因不明复发性流产。治疗的研究一直是国内外研究的热点，目前仍缺乏世界范围内公认的、统一的临床诊治指南，国内各地诊疗水平参差不齐，多数患者得不到有效诊治。本文就RSA目前治疗进展做如下综述

1 免疫治疗

当前的免疫治疗主要包括主动免疫和被动免疫两种。主动免疫治疗中最为常用的是淋巴细胞主动免疫治疗，简言之，是采用育龄妇女丈夫或者第三方淋巴细胞的主动免疫治疗方式，但是LIT的临床研究结论一直有较大争议，美国食品药品监督局（FDA）在2002年对医疗结构发表公开信叫停LIT，仅允许少数医疗科研机构在严格监管下开展。2011年英国皇家妇产科医师学院（RCOG）复发性流产诊治指南均不推荐进行淋巴细胞免疫治疗。截至2014年，Wong等[1]的综述纳入了15篇关于LIT治疗URSA的高质量临床研究后认为异体淋巴细胞对妊娠结局较之安慰剂对照无改善作用，但是国内仍有大量更新的临床研究，赵鑫鑫等[2]人在研究中表明，对于特定的复发性流产患者，免疫治疗时可以在孕前皮内注射新鲜低剂量的淋巴细胞，注射量控制在＜1×108，并证明这种治疗方式科学有效。关于LIT疗效，甚至有些结果互相矛盾，仍需多中心、大样本的临床试验对其疗效进行评估。具体机制尚未完全阐述清楚。

被动免疫主要采用个体化免疫抑制剂，传统所用的免疫抑制剂有小剂量（5-15mg/天)的泼尼松和静脉注射免疫球蛋白，小剂量泼尼松的药理作用是抑制炎性细胞因子（尤其是IL-1、TNF-α等的释放，抑制T细胞增殖，诱导淋巴细胞凋亡等，免疫球蛋白具有抑制NK 细胞的活性，调节淋巴细胞免疫功能、降低抗体滴度、抑制B 细胞和抗体功能、封闭Fc 受体抑制补体功能、减少被致敏的血小板在网状内皮系统的破坏等作用。近年脂肪乳被发现其活性成分具有抑制TH1型细胞因子的作用，其在体内对 ＮＫ 细胞也有抑制作用，并发现其有增加滋养层细胞侵袭性的作用，因此国内对脂肪乳治疗RSA亦有研究。近年对 CsA在产科和生殖领域的应用展开了一系列研究。动物实验发现低剂量CSA（2-4mg/kg）对异常妊娠有改善作用，而高剂量 CSA可能破坏正常妊娠稳态。说明CSA的适用剂量及临床适应征的选择还需要进一步的探索。研究表明伴有Th1/Th2失衡的RSA患者使用TNF-α抑制剂可明显提高其活产率。TNF-α拮抗剂应用于RSA已初显成效，但它们所引起的副反应（如肉芽肿性疾病、淋巴瘤、系统性红斑狼疮综合征和脱髓鞘疾病等）都将限制其使用。由于以上治疗的临床有效性尚无大样本临床研究数据支持，目前在出现强力证据前暂不推荐常规应用。

2 内分泌治疗

发性流产发生的原因之一是多囊卵巢综合征,多囊卵巢综合征治疗时要控制体重，口服二甲双胍，孕期黄体支持，二甲双胍的治疗主要是针对胰岛素抵抗，不仅有降糖功效，而且可以增加患者血流，治疗机制是提升患者子宫血流量，增加血浆内皮素含量，以此降低卵泡激素。药物对症治疗时，如果患者黄体功能不全，则可以应用克罗米芬、HMG促进卵泡发育，等待基础体温上升后可以注射人绒毛膜促性腺激素1000-2000U；对于甲状腺功能低下患者，需要在受孕前补充甲状腺素，直至妊娠结束。

3 抗凝治疗

临床普遍认为抗凝治疗是复发性流产存在血栓前状态的有效方式，抗凝剂有阿司匹林、低分子肝素、华法林等。阿司匹林属于非甾体类抗炎药，它能抑制血小板聚集，降低前列腺素合成酶的活性，从而有抗血栓形成和缓解血管痉挛的作用。一般使用25～75 mg/d 的小剂量阿司匹林。不增加母儿出血事件的发生率，但是说明书在动物实验在孕前3月使用可以出现致畸作用仍不可忽视，低分子肝素除了具有抗凝血、抗血栓和改善循环的作用，还具有抑制免疫反应的非抗凝益处，可以抑制介导AP1的炎症反应，抑制APA与磷脂/β2-GP1结合，激活表皮生长因子受体，抑制滋养细胞凋亡等，而且不通过胎盘，目前它在临床上应用广泛。用药期间监测凝血功能和 D-二聚体（DD） 等，选择性剖宫产需提前 24 h 停药以减少并发症。华法林属于维生素K 拮抗剂，由于其分子质量小，可以通过胎盘屏障，也有导致胎儿华法林综合征的风险。在哺乳期，由于华法林不进入乳汁，因此哺乳期使用安全，值得一提的是，赵鑫鑫[2]等人的研究还认为，如果将阿司匹林和低分子肝素联合起来使用，可以明显提升患者早孕的成功率，而这与患者年龄、体质量指数及流产次数等因素没有直接的关联，对特定的患者施以抗凝治疗可以改善妊娠结局。

4 中医中药疗法

中医认为，复发性流产属于“滑胎”的范畴，中医证型主要包括肾气亏损、气血两虚、脾肾两虚、肾虚血热等。临床很多研究认为，在妊娠前预防用药中最常用的中药有桑寄生、白术、鸡血藤、女贞子、黄芪、山药、菟丝子及党参等；在妊娠时安胎治疗时常用的中药有山药、陈皮、白术、党参、金樱子、黄芪、桑寄生、覆盆子等。针对不同证型，治疗时所选用的药物也有所不同，但通常都是在山药、桑寄生、菟丝子及续断的基础上加味，如果患者有肾气亏损证型，则可以加服砂仁、阿胶和白术；如果患者存在肾虚肝郁，则可以加服枸杞、党参、香附、阿胶和柴胡；对于气血两虚的患者可以加服甘草、白术、茯苓、黄芪及阿胶；肾虚血热的患者可以加服山茱萸、黄柏、黄岑及当归。不过吴佳瑶[3]等人在研究中表示，通过对妊娠期妇女施以中药保胎治疗后出现了较多的不良反应病例，有些患者出现了胃肠道不适、口感和便秘的症状，但没有特别严重并发症病例发生。因此，吴佳瑶等[2]人认为，关于中药保胎治疗对妊娠期妇女及胎儿是否会造成影响还值得进一步研究探讨，鉴于当前临床关于这方面治疗的文献较少，所以需要通过更加严格、可靠的临床研究来论证，这一点值得特别注意。另外，苏亚芳[4]认为，妊娠期女性，尤其是由流产史的女性，要尽量避免与自然流产的环境因素，比如说咖啡因、乙醇、吸烟、铅、诊断X线、视频终端及染发剂等，环境因素极有可能会导致妇女复发性流产发生率增高，从一定程度上来说，这也为妊娠期妇女治疗研究提供了新方向与新思路。

5 小结

综上所述，目前复发性流产免疫治疗仍存在争议。制定合理的有效的的治疗方案仍是临床工作的一大难题。仍需有更多的大样本、多中心的前瞻性随机对照实验，探索更加完善的治疗方案。

参考文献

[1] Wong L F, Porter T F, Scott J R. Immunotherapy for recur

rent miscarriage [J]。 Cochrane Data base Syst Rev, 2014(10)：Cd000112.

[2]赵鑫鑫,张玉泉,杨晓清.免疫相关的复发性流产治疗研究进展[J].中国计划生育和妇产科,2020,12(01):20-33.

[3]吴佳瑶,段蓉,李正翔.复发性流产的药物治疗研究进展[J].中国医院用药评价与分析,2018,18(12):1717-1721.

[4]苏亚芳.复发性流产的病因分析及治疗新进展[J].世界最新医学信息文摘,2019,19(58):43-44.