三原发癌 2例报道并文献复习

三原发癌 2例报道并文献复习

博伦，文磊，张晶，王筱雯，张红梅 *

空军军医大学西京医院肿瘤科，陕西西安 710032

【摘要】目的：探讨多原发癌（multiple primary cancers，MPC）的流行病学、发病机制、诊断、治疗及预后。方法：分别报道西京医院肿瘤科收治的1例甲状腺、胃、肺三原发癌病例和西京医院消化科收治的1例食管、甲状腺、肺三原发癌病例，结合相关研究对多原发癌特点进行文献综述。结果：病例1：先后接受甲状腺癌、胃癌、肺癌根治性手术，甲状腺癌术后给予内分泌治疗，胃癌术后给予辅助化疗，随访至今未见复发及转移。病例2：先后接受食管癌、甲状腺癌根治性手术，甲状腺癌术后给予内分泌治疗，随访至今未见复发及转移。结论：多原发癌临床罕见，发病机制尚未明确，诊断需与转移癌相鉴别，治疗方式因癌种而迥异，缺乏临床试验及相关指南，治疗后需密切随访。临床医生要提高对多原发癌的认识，正确诊断并给予相应治疗，延长患者生存期。

【关键词】多原发癌；甲状腺癌；胃癌；肺癌；食管癌

Multiple primary triple cancers: Two case reports and a literature review

BO Lun, WEN Lei, ZHANG Jing, WANG Xiao-wen, ZHANG Hong-mei

Department of Clinical Oncology, Xijing Hospital, Air Force Military Medical University, Shaanxi Xi’an 710032, China.

【Abstract】Objective: To explore the epidemiology, pathogenesis, diagnosis, treatment and prognosis of multiple primary cancers (MPC). Methods：Both a patient with thyroid cancer, gastric cancer, and lung cancer from the oncology department of Xijing Hospital and another patient with esophagus cancer, thyroid cancer, and lung cancer from the digestive department of Xijing Hospital were reported and the literature review of the characteristics of MPC was performed in combination with related studies. Results: Patient 1: Three kinds of cancers were treated with surgical resection. Afterwards, thyroid cancer was given an endocrine therapy, and gastric cancer was given several adjuvant chemotherapies. No recurrence and metastasis were found after follow-up so far. Patient 2: Esophagus cancer and thyroid cancer were treated with surgical resection. Afterwards, thyroid cancer was given an endocrine therapy. No recurrence and metastasis were found after follow-up so far. Conclusion: MPC is rare in clinical practice, but the incidence is on the rise. The pathogenesis is still unclear and the diagnosis needs to be differentiated from metastatic cancers. Its different treatment methods depend on different types of tumors because it is lacking in clinical trials and guidelines, and close follow-up should be carried out after treatment. Therefore, clinicians should improve their understanding of the disease, correctly diagnose and give effective treatment to prolong the survival of patients.

【Key words】multiple primary cancers；thyroid cancer；gastric cancer；lung cancer；esophagus cancer

0引言

多原发癌又称重复癌，即同一个体同时或先后发生于相同或不同组织、器官的多个相互独立的原发性恶性肿瘤。其诊断“金标准”包括：（1）每种肿瘤经组织学证实为恶性肿瘤；（2）每种肿瘤具备独立的病理学特征；（3）每种肿瘤发生于不同部位或相互独立；（4）排除复发、转移可能。值得注意的是，几种组织学形态不同的肿瘤，即使发生于同一器官也可能是多原发癌；而累及多个器官或系统的同一类型肿瘤，多为单发癌转移^[1]。根据肿瘤发生的时间间隔可将多原发癌分为两类：间隔不足6个月为同时性多原发癌（synchronous multiple primary cancers，SMPC）；间隔6个月以上为异时性多原发癌（metachronous multiple primary cancers，MMPC）^[2]。现分别报道甲状腺、胃、肺及甲状腺、食管、肺三原发癌各1例并进行文献复习，为临床医生对多原发癌的诊治提供参考。

1临床资料

1.1病例1

1.1.1基本信息

患者女性，1968年5月出生。既往于1998年诊断甲状腺功能亢进，药物治疗至2008年停药，此后监测甲状腺功能正常。分别于1999年、2004年接受左侧、右侧乳腺纤维瘤切除术。否认吸烟、饮酒史，否认化学物质及放射线接触史，否认特殊职业暴露。父母分别因肺癌、肾癌去世。该患者先后于2015年4月诊断甲状腺癌，2015年9月诊断胃癌，2017年9月诊断肺癌，现报道如下。

1.1.2甲状腺癌

患者于2015年4月24日体检时B超发现甲状腺左叶上极及峡部实性结节（左叶0.8cm×0.8cm×0.7cm、峡部0.3cm×0.2cm），考虑新生物；右侧多发实性结节，较大0.5cm×0.5cm，考虑良性；双侧颈部未见明显肿大淋巴结。甲状腺功能：甲状腺过氧化物酶抗体（Anti-TPO）279.7IU/ml（正常值高限8倍），T3、T4、fT3、fT4、TSH正常。2015年5月11日行“甲状腺左叶及峡部切除+甲状腺右叶次全切除+颈部中央区淋巴结清扫术+双侧喉返神经探查术”。术中见甲状腺左叶上极约0.8cm质硬结节，边界不清，活动度欠佳。术后病理：左侧甲状腺乳头状癌（直径约1cm），右侧甲状腺多灶性微小乳头状癌，中央区淋巴结（0/1）未查见转移癌（图1A、B）。术后持续口服左甲状腺素片（首次剂量100μg/日），每3月复查甲状腺功能调整剂量。每3月复查甲状腺区域超声至今，未见明确复发征象。

1.1.3胃癌

患者于2015年8月底出现剑突下钝痛不适，空腹加重、进食缓解。2015年9月22日胃镜：胃体胃窦交界处小弯侧偏后壁约3cm×4cm溃疡面，周围粘膜充血水肿伴堤坝样隆起。病理：胃体胃窦交界处低分化腺癌伴坏死。2015年9月29日行“剖腹探查+胃癌根治术+胆囊切除（CT示胆囊结石）”。术后病理：胃溃疡型低分化腺癌，侵及浆膜脂肪组织伴神经浸润，小弯侧淋巴结（5/7），近切缘可见癌组织，远端切缘、大网膜均未见癌组织；免疫组化：CK（+）、CD43（-）、S-100（+）、Her-2（-）、Ki-67（+）50%（图1C）。术后于2015年10月至2016年3月给予奥沙利铂联合卡培他滨辅助化疗6周期（奥沙利铂200mg d1+卡培他滨1.0g早饭后，1.5g晚饭后d1-14，q21d）。术后未接受放疗。化疗后每3月复查CT未见明确复发征象。

1.1.4肺癌

患者于2015年11月12日查胸部CT首次发现右肺下叶直径约1.0cm磨玻璃结节影，随后每4月CT随访结节未见明显变化（至2017年6月9日）。2017年9月14日再次胸部CT三维重建提示右肺下叶背段磨玻璃影（直径约1.4cm），考虑原位癌（carcinoma in situ，AIS）（图2）；右肺上叶尖段胸膜下直径约0.8cm磨玻璃结节影，考虑不典型腺瘤样增生（atypical adenomatoid hyperplasia，AAH）。2017年10月25日行胸腔镜下“右肺癌根治术（右肺下叶背段切除+淋巴结采样）”。术后病理：右肺下叶背段非典型腺癌样增生并局部少数细胞癌变（原位腺癌），未侵及胸膜；第7、9、10、11组淋巴结均未查见转移癌。术后每3月复查，未见复发征象。

1.1.5随访

该患者首次术后（甲状腺癌）至今每3月随访，复查项目包括甲状腺超声、甲状腺功能、胸腹盆腔CT、胃镜（胃癌术后6个月、此后每年一次）、肿瘤标志物等，未见明确肿瘤复发征象。末次随访日期：2019年5月28日，随访结局：无瘤状态。

1.1.6 肿瘤遗传性相关基因检测

该患者进行遗传性基因检测（血清标本、NGS方法、101个基因），包括胃癌相关基因11个（APC，BMPR1A，CDH1，EPCAM，MLH1，MSH2，MSH6，PMS2，SMAD4，STK11，TP53），甲状腺癌相关基因4个（RET，NTRK1，CDC73，MEN1），乳腺癌/卵巢癌相关基因22个，子宫内膜癌相关基因8个，结直肠相关基因19个，未发现遗传性肿瘤相关基因的有害突变。

1.2病例2

1.2.1基本信息

患者女性，1963年3月出生。10余年前因子宫肌瘤行子宫切除术。否认吸烟、饮酒史，否认化学物质及放射线接触史，否认特殊职业暴露。父亲因肺癌去世，妹妹患食管癌。该患者先后于2017年6月诊断食管癌、甲状腺癌，2018年4月诊断肺癌，现报道如下。

1.2.2食管癌

患者于2017年3月出现进食后哽咽不适，可自行缓解。2017年6月9日超声内镜：食管中段病变。病理：食管鳞状细胞原位癌。2017年7月11日行经颈胸腹“胸腹腔镜联合食管癌根治术+空肠营养造瘘术”。术后病理：食管中分化鳞状细胞癌，侵及粘膜下层，切缘及周围淋巴结未查见癌细胞（图1D）；免疫组化：CD34及D2-40提示脉管侵犯，S-100未提示明确神经侵犯，Ki-67（+）70%（图1E）。术后每3月复查CT未见明确复发征象。

1.2.3甲状腺癌

患者于2017年6月22日行甲状腺超声造影提示：甲状腺右叶下极及左叶上极背侧低回声病灶，考虑甲状腺微小癌。右叶穿刺病理：甲状腺乳头状癌。2017年7月11日行“甲状腺全切除+颈部中央区淋巴结清扫术+双侧喉返神经探查术”。术后病理：甲状腺右叶及峡部微小乳头状癌，周围淋巴结未查见转移癌（图1F）。术后持续口服左甲状腺素片（首次剂量100μg/日），每3月复查甲状腺功能调整剂量。每3月复查甲状腺区域超声至今，未见明确复发征象。

1.2.4肺癌

患者于2018年4月16日复查胸部CT三维重建提示：右肺上叶及左肺下叶3个磨玻璃小结节影（最大者直径约0.8cm），考虑早期肺腺癌。未行手术治疗，每3月复查胸部CT三维重建至今，肺结节较前无明显变化。

1.2.5随访

该患者首次术后（食管癌、甲状腺癌同期）至今每3月随访，复查项目包括上消化道造影（食管癌术后半年）、甲状腺超声、甲状腺功能、胸腹部CT、肿瘤标志物等，未见明确肿瘤复发征象。末次随访时间：2019年5月8日。随访结局：带瘤生存。

2讨论

2.1本例MPC的诊治

病例1：患者47岁发现甲状腺癌，病理：甲状腺乳头状癌（mpT1aN0M0，Ⅰ期），接受手术及术后内分泌治疗。5个月后确诊胃癌，病理：胃溃疡型低分化腺癌（pT4aN2M0，ⅢA期），接受手术及术后辅助化疗6周期。2个月后发现右肺磨玻璃结节（1.0cm），随访近2年发现结节略增大且影像诊断原位癌（AIS），行手术切除，病理：右下肺原位腺癌（pTisN0M0，0期）。病例2：患者54岁同时发现食管癌和甲状腺癌，病理分别为食管中分化鳞状细胞癌（pT1bN0，Ⅰ期）和甲状腺微小乳头状癌（pT1aN0，Ⅰ期），均未见远处转移，切缘阴性，接受同期食管癌和甲状腺癌根治术及术后内分泌治疗。10个月后首次发现早期肺腺癌，综合评估后未予治疗，定期复查随访。综上，以上患者均符合多原发癌诊断标准，可诊断为三原发癌。

2.2 MPC的流行病学

随着医疗水平提高，肿瘤患者生存期延长，多原发癌发病率随之升高，总体发病率为2.4%-17%^[3]，国内为0.52%-3.66%，国外为0.73%-11.7%^[4]，造成这种差异可能是由于种族、生活环境、诊治方式等不同所致。多原发癌发病受地域、年龄、性别等因素影响：地域方面，我国陕西省以胃、食管癌多见，广东省以鼻咽癌多见，北京市以乳腺组织肿瘤高发^[4]；年龄方面，由于老年人免疫力低下、癌症幸存者生存期延长等因素，多原发癌发病率随年龄增加而增加，超过75%的患者50岁以上发病^[4]，而年轻患者要考虑遗传性肿瘤综合征可能；性别方面，男性发病率略高于女性^[4]。目前为止，报道肿瘤数量最多的病例是9个原发肿瘤^[5]。

多原发癌在临床上发病率较低。国内报道以甲状腺癌首发的双原发癌中，乳腺癌为最常见的第二原发癌，可能与甲状腺激素与雌激素具有协同作用有关^[6]。邓群力等报道2005年-2015年甲状腺癌相关多原发癌29例，其中合并肺癌5例^[7]。国内尚无甲状腺癌合并胃癌、食管癌的报道。国外文献中，Hamada等报道1例患肺、胃、甲状腺三原发癌的62岁男性，肺腺癌（pT4N2M0，IIIB期）行手术切除，早期胃癌行内镜下粘膜切除，甲状腺乳头状癌未予手术治疗^[8]。Wang等报道1例甲状腺乳头状癌、食管鳞癌、肺腺癌、胃间质瘤4原发癌^[9]。Date H等报道10例肺癌同时性多原发癌，其中4例合并甲状腺癌，2例合并胃癌^[10]。

2.3 MPC的发病机制

多原发癌发病机制尚不明确，目前认为可能与以下因素有关：（1）遗传因素：癌基因或抑癌基因的胚系及体细胞突变、表观遗传学异常等，是多原发癌发病的关键因素。如Lynch综合征，为MLH1、MSH2、MSH6和PMS2等错配修复（mismatch repair，MMR）基因突变致其功能丧失所致，从而引起DNA微卫星不稳定（microsatellite instability，MSI），最终诱发结直肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌等多种恶性肿瘤

^[3，11]。研究表明，亚洲多原发癌患者常见突变基因包括BRCA1、BRCA2、MMR、APC、ATM、MUTYH、PALB2、RAD50和TP53^[12]。（2）医源性因素：CT等影像学检查的广泛应用导致医源性辐射暴露累积，会提高癌症幸存者多原发癌的发病风险^[13]。此外，放化疗损伤DNA、抑制机体免疫功能，有引起异时性多原发癌可能，如宫颈癌放疗区域肉瘤的发病率升高，烷化剂会增加急性白血病的风险^[14]；靶向药物亦可诱发肿瘤，如利妥昔单抗可能引起急性髓系白血病^[15]；内分泌治疗会对激素相关肿瘤产生影响，如乳腺癌患者口服他莫昔芬会增加患子宫内膜癌风险^[16]。因此，虽然诸多药物对抗肿瘤具有一定疗效，但是抗肿瘤药物在体内的蓄积可能会增加第二原发癌的发病风险。（3）生活和环境因素：高龄、肥胖、激素水平异常、免疫功能低下、酒精、烟草、紫外线等潜在致癌因素，也会提高多原发癌的易感性^[17]。但是这些因素与多原发癌的发生是否存在必然联系，目前尚未证实。

本例2名患者均无不良生活习惯及特殊暴露，病例1患者接受6周期化疗，故不排除异时性肺癌的发生与化疗相关。而2名患者均有恶性肿瘤家族史，故考虑与遗传因素相关可能性大，而病例1患者基因检测未发现遗传性肿瘤相关基因突变，考虑以下可能性：（1）患者肿瘤并非遗传性基因突变所致；（2）可能其他未知突变；（3）检测存在假阴性结果。

2.4 MPC的诊断

多原发癌与转移癌鉴别诊断尤为重要。若癌症幸存者再次发现新病灶，需关注其肿瘤家族史、特殊药物治疗史等危险因素。影像学检查辅助诊断：有报道称正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）对于多原发癌的诊断较其他影像学检查更为灵敏^[3,18]，但是确诊价值有限，主要用于无法穿刺部位病灶的辅助诊断。病理学证据确诊：需各个病灶分别活检，首先通过肿瘤细胞形态初步鉴别，其次借助免疫组化、荧光原位杂交等方式检测相关分子标志物进一步鉴别，同时兼顾肿瘤的时间和空间异质性。本例2名患者所有病灶均通过病理检查确诊，肺部结节由于穿刺困难，通过胸部CT辅助诊断、术后病理确诊。基因检测明确病因：若每种肿瘤存在共同的胚系起源或遗传背景，可进行病灶组织或外周血相关基因检测，如乳腺癌、卵巢癌双原发癌可检测BRCA1/2，结肠癌、子宫内膜癌双原发癌可检测POLD1^[4]；若患者有肿瘤家族史，可结合肿瘤类别排查相应遗传性肿瘤综合征，如中枢神经系统血管母细胞瘤合并嗜铬细胞瘤、肾癌，需考虑VHL综合征^[3]；亦可进行全基因组测序，筛查可能致癌的突变基因及突变位点、类型。此外，外周血循环DNA检测也可作为多原发癌早诊及预后指标^[19]。临床亦可能存在多原发癌和转移癌并存的复杂情况，须全面评估、正确诊断，尤其强调对新发病灶的病理检查，建议组织多学科团队（multidisciplinary team，MDT）会诊。

2.5 MPC的治疗及预后

目前尚无明确指南规范多原发癌的治疗，通常按照单发癌分别制定治疗方案。若早期发现，一般分别采取根治性手术切除^[20]，必要时根据现有指南联合适当辅助治疗，原则上优先处理恶性程度较高的肿瘤，待患者身体状态恢复后处理其他肿瘤。若每种肿瘤具有共同的分子生物学特性，亦可尝试异病同治方案，如PARP抑制剂作为针对BRCA1/2突变肿瘤的靶向治疗，MSI-H、肿瘤突变负荷高的肿瘤应用免疫治疗等。不能将多原发癌视为多个单发癌的简单组合，要前后兼顾，如先前做过手术的部位是否可以二次手术、先前使用的抗肿瘤药物是否与第二原发癌的发生有关、同一照射区域能否耐受多次放疗等。

本例2名患者所有原发灶均采取根治性手术切除（病例2患者肺癌除外）。其中，病例1患者甲状腺癌位于左叶，直径1cm单发病灶，行左叶及峡部全切除；右叶为多灶，但均为微小癌，为降低复发转移风险且尽可能保留部分甲状腺功能，行右叶次全切除，并给予预防性淋巴结清扫、术后内分泌治疗；胃癌为进展期胃癌，故给予术后辅助化疗。

影响多原发癌预后的因素包括：肿瘤类型、分期、时间间隔、诊断是否及时、治疗方式、患者身体状况等^[21]。研究表明，多原发癌患者的十年生存率为69.3％^[22]，中位总生存期为97.2±15个月^[23]。其中，异时性多原发癌的预后好于同时性多原发癌，前者十年生存率75.2％，后者40.1％^[22]，且各肿瘤间隔时间较长的患者有更长的生存期^[24]。总之，多原发癌的治疗方式因人而异，但比复发癌和转移癌有更大的治愈可能，忌因误诊或漏诊而错过根治机会，如及时根治，其预后要好于复发癌或转移癌

3小结

多原发癌发病率逐年上升，尚缺乏系统诊治的指南，因此多原发癌诊疗是临床医生面临的重要挑战。通过2例报道引出以下思考：（1）本例2名患者多原发癌可能为遗传性或非遗传性基因突变所致，不排除未来新发其他肿瘤的风险。（2）对一般人群的癌症筛查应广泛普及，加强多原发癌相关知识宣教，尽可能做到“治未病”。（3）有肿瘤家族史、癌症病史或长期带瘤生存、既往接受过多次放化疗或多次辐射的人群，应重点筛查随访。（4）诸多抗肿瘤药物具有潜在致癌作用，如何治疗肿瘤同时降低治疗引发多原发癌的风险有待进一步研究。（5）多原发癌发病形式多样，与转移癌鉴别困难，需研发灵敏度、特异度更高的辅助检查方法及新型分子生物学检测技术，同时尽可能减低CT等影像学检查的频率，降低过量辐射的致癌风险。总之，针对多原发癌，临床医生应谨慎诊断、积极治疗，尽早、长期、密切随访，以帮助患者获得更好的预后。

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A B C

D E F

图2.胸部CT三维重建薄层扫描示右肺下叶背段结节样高密度磨玻璃影

Fig2. Thin-layer scan of chest CT three-dimensional reconstruction shows nodular-like high-density ground glass in the right lower lobe

来源：西京医院放射科（影像号104722786）

图1.甲状腺癌、胃癌、食管癌病理学表现

A：左侧甲状腺乳头状癌（HE×100）；B：右侧甲状腺微小乳头状癌（HE×200）；C：胃体低分化腺癌（HE×400）；D：食管中分化鳞癌（HE×400）；E：食管中分化鳞癌（免疫组化×200）；F：甲状腺微小乳头状癌（HE×200）

A: Left thyroid papillary carcinoma.（HE×100）; B: Right thyroid micropapillary carcinoma.（HE×200）; C: Gastric poorly differentiated adenocarcinoma.（HE×400）;D: Esophagus medium differentiated squamous cell carcinoma.（HE×400）; E: Esophagus medium differentiated squamous cell carcinoma（Immunohistochemistry×200）; F: Thyroid micropapillary carcinoma（HE×200）

来源：西京医院病理科（A、B：病理号201514187；C：会诊号2015-4596）；西京消化病医院病理科（D、E、F：病理号201708125）

作者简介：博伦（1993-），男，辽宁沈阳人，硕士在读，主要从事肝癌靶向治疗研究

通讯作者：张红梅（1978-），女，江苏淮安人，副教授，博士，主要从事肿瘤内科治疗

基金项目：国家自然科学基金面上项目（National Natural Science Foundation of China，编号：81572699）；陕西省重点产业创新链项目（Shaanxi Key Industry Innovation Chain Project，编号：2016KTZDSF-01-05）。