乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液生产工艺优化

乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液生产工艺优化

王萍萍

哈尔滨三联药业股份有限公司 150000

【摘 要】目的：对乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液生产工艺的优化进行研究，以提高乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液的成品率。方法：采用正交设计实验法，对乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液生产工艺进行优化，并以成品溶液中可见异物的生成量作为优化标准。结果：药物在生产前进行密闭操作能够有效提高药品的成品生产率。通过密闭操作的药品生产过程，实现了对药物成品率的优化。最佳优化工艺为：生产前密闭循环的金属络合剂EDTA-2Na浓度为0.2%、密闭循环温度为40摄氏度、密闭循环时间20分钟、灌注时应使温度维持在40摄氏度、NaCl的浓度应加入3%的炭。结论：乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液生产工艺优化工艺较为简单，可以进行广泛的用于乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液的生产。

【关键词】左氧氟沙星；氯化钠注射液；工艺优化

左氧氟沙星是消炎抗菌类药物，在临床应用治疗中也广泛应用对于患者的消炎抗菌。该药物类属于喹诺酮类药物，是由日本第一制药株式会社开发研究的药物品种。左氧氟沙星药物的主要成分为氧氟沙星的活性左旋体，该药物的抗菌活性一般比氧氟沙星强2倍，在临床应用治疗过程中，药物的使用量也能够达到比氧氟沙星药物量少一半。将左氧氟沙星药物制作成乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液，在临床中能够到达更好的临床治疗效果，目前，也广泛的应用在医疗机构的临床治疗中。

药品的品质高低是药品药性及药品安全的重要指标，作为注射剂药品，更应保证药物生产过程中的品质，以使药物的质量更具药效及安全性。注射药剂在生产过程中，品质高低重要的指标便是成品溶剂中可见物的生成数量，即当可见物越多，药物的成品溶液品质越差；成品溶液中的可见物越少也证明成品溶液药物的品质越高。因此，实现对成品溶液中可见物生成过程的控制，对提高药物的品质及使药物的生产更具安全性有重要作用。实现对药物的生产过程中的可见物控制，应对药物生产过程中的原辅料、包装材料、环境因素、生产设备等进行全面考虑及研究，进而减少生产溶液中的可见物数量。

1.仪器和试剂

Waters 2695高效液相色谱仪;AL204电子天平;PH计:PHS－3C型酸度计;乳酸左氧氟沙星，EDTA－2Na，氯化钠，活性炭，乳酸。

2方法与结果

2.1新旧生产工艺比较

处方:乳酸左氧氟沙星600 g(以左氧氟沙星计)，氯化钠1 800 g，乳酸适量，加注射用水定容至200 L。改进前生产工艺:配制采用浓、稀两步配制法，将氯化钠投入适量注射用水中溶解，使成约15%～20%的溶液，加药用炭适量，(75±5)℃保温15 min，脱炭转移至稀配罐。在浓配罐加入适量注射用水降温至(40±5)℃时，加入处方量乳酸左氧氟沙星，加入适量药用炭，搅匀静置15 min后，将乳酸左氧氟沙星转移到稀配罐，脱炭过滤，用乳酸调整溶液pH值至合适范围，加注射用水至全量，药液分别经3μm钛棒，0．5μm钛棒和0．22μm微孔滤器过滤。查可见异物合格后供灌装，灌装于100 mL输液玻璃瓶中，灭菌后即得成品。配制好的药液在配制罐及药液输送管道内保持在40～50℃内保温循环。

金属络合剂EDTA－2Na对可见异物的影响，在这里只考察生产前是否使用0．2‰(g/v)浓度的EDTA－2Na注射用水溶液对316 L不锈钢配制罐和管道进行密闭循环对可见异物的影响。在生产环境和工艺条件相同条件下，生产6批规格为100 mL:0.3g的乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液，前三进行密闭循环20 min，后三批生产前不进行此操作，对六批生产前用0．2‰(g/v)的EDTA－2Na溶液对配制罐和管道产品的可见异物废品统计情况如表1。

结果显示进行密闭循环三批样品较未进行密闭循环的总废品数和可见异物废品数都有所减少，而可见异物占总废品的比例也呈现同样的趋势。由此可见，生产前是否用0．2‰(g/v)EDTA－2Na溶液对配料罐、管道进行密闭循环对产品的废品数和可见异物废品影响很大，EDTA－2Na溶液密闭循环可使产品可见异物明显下降。

2.2灌装温度对可见异物的影响

为了考察灌装温度对产品废品的影响，设计了分别采取40℃、50℃、60℃、70℃的灌装温度进行试验，其余生产条件按照改进前生产工艺进行。

减少可见异物最优化条件的确定针对影响乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液中可见异物因素较多，且可见异物受金属络合剂浓度、灌装温度和氯化钠溶液中药用炭加入量等条件影响较大，设计了五因素四水平的正交实验。通过考察金属络合剂EDTA－2Na浓度、金属络合剂密闭循环温度、金属络合剂循环时间、灌装温度和氯化钠中药用炭加入量的变化，以成品可见异物的瓶数作为评价指标探索最佳实验条件。

结果表明，按优化后的生产条件进行试生产3批，无论是总废品瓶数还是可见异物废品瓶数，都较工艺改进前下降明显，结果显示工艺改进后对乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液的可见异物控制起到了较为理想的作用，完成了预定目标。

3.讨论

在实际的乳酸左氧氟沙星氯化钠溶液生产过程中，一般由于生产溶液中可见物的生成受到多种因素影响，成品生成溶液的灯检合格率也较为低下。此外，经过一段时间后，再次进行对成品溶液进行观察，发现可见物表面有白点产生，由此可鉴，合格率低下的成品溶液也具有一定的不安全性。因此，进行乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液生产工艺优化及提高该溶液的生产效率，对医疗科学的发展具有重要意义。

在本文对乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液生产工艺优化中，生产后的溶液在检测过程中，可见物的含量完全与我国《中国药典》中的要求相符合。

本文优化工艺中，在配料前进行了添加金属络合剂EDTA-2Na的密闭循环操作，在密闭循环中，使用了配料罐、管道中离子等步骤，并通过正交试验高效的优化了成品溶液中可见物的生成。该优化工艺为：EDTA－2Na浓度为0．2‰、密闭循环温度为40℃、密闭循环时间为20 min、灌装温度为40℃、NaCl浓配加药用炭量为3%。该优化工艺具有较高稳定性也可以作为乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液的主要生产工艺。

综上所述，注射剂乳酸左氧氟沙星具有良好的抗菌消炎药效，但在以往的生产工艺中由于多种因素，造成该药物的生产过程中产生大量可见异物。异物的增多也证明药品制作工艺存在一定不足。因此，对生产工艺中异物产生的原因进行研究，并减少异物的产生，进而提高乳酸左氧氟沙星氯化钠注射液的生产质量，对该药物的广泛生产及救治更多患者具有重要作用，同时也能够促进医疗科学进步的体现。

参考文献

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