三阴性乳腺癌（ TNBC）靶向治疗研究进展

三阴性乳腺癌（ TNBC）靶向治疗研究进展

覃保文

贵港市覃塘区人民医院 广西 贵港 537121

摘要：三阴性乳腺癌（TNBC）是指ER（雌激素受体）、Her-2（人表皮生长因子受体2）、PR（孕激素受体）3者皆呈现表达缺失的乳腺癌。TNBC是乳腺癌中最具侵袭性的一种亚型，该病具有转移率高、预后差、总生存率低等特点。依据医学统计，TNBC占据所有乳腺癌类型的20%左右。TNBC的临床治疗仍然缺乏标准方案，当前临床仍主要选择化疗作为首选的治疗方式。经过多年的发展，TNBC的靶向治疗研究已经取得了一定的效果，本文基于前人的研究对TNBC的靶向治疗研究进展做一综述，期望能够对类似的研究有所裨益。

关键词：三阴性乳腺癌；TNEC；靶向治疗；研究进展

发生率高，转归差使得TNBC成为业内许多专家学者研究的热点与重点。根据资料，TNBC的临床生物学行为具有鲜明的特点^[1]。如侵蚀性强、复发早（包括局部和远处）、发生年龄低、病人5年生存率低等。目前，TNBC的主要治疗手段仍然为手术和放化疗，其原因主要为该病缺乏治疗靶点，这同时也是造成TNBC病人死亡率高的根本原因。

乳腺癌的分子类型简介

过去，临床依据cDNA微阵列技术，将乳腺癌分为5个亚型：normal breast-like、basal-like、luminal A、B、HER2-positive^[2]。而后，在2013年，研究人员以免疫组织化学方法对各个亚型的乳腺癌进行了定义，见表1。

表1 乳腺癌各亚型定义

TNEC靶向治疗

1、聚ADP核糖聚合酶（PARP）-1抑制剂

PARP-1是PARP的主要异构体，是参与DNA损伤修复的核糖聚合酶，它职能主要为识别断裂的DAN单（双）链和碱基切除修复，从而减少重组，避免受损DNA受到核酸外切酶的作用。研究发现，大多数TNBC病人多伴发BRCA（乳腺癌易感基因）-1的突变^[3]。BRCA在双链DNA修复中发挥着重要的作用，会导致DNA缺损修复缺陷，如果PARP-1被抑制，则会出现“合成致死”现象，而这一结论已经得到了实验数据的支持。基于此，许多研究人员采用PARP-1抑制剂进行了临床研究^[4-5]。尽管有一些相关的试验数据并未达到理想的治疗想过。但是，PARP-1毋庸置疑的是一个最具有潜在价值的TNBC治疗靶点。

2、趋化因子受体CXCR4

趋化因子受体CXCR4是一种7次跨膜G蛋白偶联和受体。医学研究指出，其在乳腺癌转移机制中起着关键性的作用，CXCR4该表达揭示者TNBC病人预后差^[6]。有研究人员对乳腺癌病人的CXCR4表达情况进行分析，发现TNBC病人的CXCR4表达水平明显高于非TNBC病人^[7]。而高表达者的复发与死亡率明显高于地表达者（P＜0.05）。可见，CXCR4也有可能是一个潜在治疗TNBC的靶点，而具体有关CXCR4的治疗效果临床也进行了许多相关实验^[8]。最新的研究指出，如果CXCR4与EGFR共表达，则会提高肿瘤的恶性程度。如果假设这两者可以形成双靶点，则可能开辟出一条新的治疗TNBC的路径，进一步的研究仍在继续。

3、表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂

EGFR 是一种位于细胞膜表面的糖蛋白。EGFR-1受体即Her-1受体，是c-erbN1（原癌基因）的产物。EGFR在细胞的生长、增值和分化等生理过程中均扮演着重要的角色^[9]

。EGFR的高表达是TNBC病人的特征之一。有研究指出，EGFR⁺乳腺癌病人化疗敏感性低，并提出这也许是造成TNBC病人预后差的独立因素之一^[10]。有研究人员利用吉非替尼（EGFR抑制剂）对TNBC细胞株进行作用，发现会降低MAPK、Akt活性。而联合吉非替尼+多西紫杉醇+卡铂，还具有协同增效的作用^[11]。TBCRC（乳腺癌转化治疗联盟）利用典型的EGFR抑制剂-西妥昔单抗进行了II期临床试验，发现西妥昔单抗耐受性好，不良反应很小，与卡铂可联合化疗，可起到协同增效的作用。也有研究人员指出EGFR抑制剂并不能显著改善TNBC的预^[12]。但TNBC病人中EGFR的高表达和前期大量实验的证实^[13-14]。都足够说明EGFR有望成为TNBC病人的有效治疗靶点。

4、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）

mTOR是细胞周期的调节因子，其作用机制借由磷酸化和PTEN（肿瘤抑制基因）-Akt信号通道来实现^[15]。TNBC病人中的mTOR代谢途径被破坏，直接造成PTEN的缺失，继而引发mTOR活性增高。这一原理为mTOR抑制剂治疗TNBC提供了可能性^[16]。研究人员应用特癌适（CCI-779，一种mTOR抑制剂）进行动物实验^[17]。通过将易侵袭脑的TNBC细胞MDA-MB231-BR植入老鼠体内，采用特癌适+MEK抑制剂SL327进行实验，结果发现，MAPK通路活性降低。而现阶段mTOR抑制剂治疗TNBC的患者实验进入II期临床阶段^[17]。

5、Src酪氨酸酶抑制剂

癌基因Src在肿瘤发病机制中发挥重要作用，其表达的产物主要是酪氨酸蛋白激酶类^[19]。Src能够与众多酶联合起来促进细胞反应进程，同时能够与多个激酶受体偶联从而对细胞的生长、繁育、扩散产生影响。研究人员对TNBC病人的Scr表达进行对照试验，发现无论是在细胞质还是在细胞膜中，TNBC病人的Scr的阳性表达都要显著高于非TNBC病人^[20]。酪氨酸蛋白激抑制剂弹药治疗效果有效（如达沙替尼），目前，临床正在进行酪氨酸蛋白激酶抑制剂联合其他化疗药物治疗TNBC的安全和有效性。

三、小结

TNBC由于激素受体和Her-2表达的缺失而缺乏相应的治疗靶点，造成病人的预后较差。为解决这一问题，研究人员积极地探索TNBC的治疗靶点，随着研究的不断深入，越来越多的靶点被人们所致，但要真正突破TNBC的异质性、实现个体化治疗，研究人员还需进一步探索机制，以促使TNBC病人早日从中获益。

参考文献

[1]徐倩倩,王常珺,孙强.三阴性乳腺癌分子分型与个体化靶向治疗现状[J].中华肿瘤防治杂志,2017,24(11):788-794.

[2]程珊珊,沈国双.三阴性乳腺癌的特征及其治疗的研究进展[J].饮食保健,2016,3(17):254-255.

[3]赵月光,盛苗苗,王芳,等.三阴性乳腺癌的靶向治疗[J].医学分子生物学杂志,2017,14(2):105-109.

[4]刘雨,吴燕梅,李曦洲,等.从三阴性到四阴性乳腺癌:生物靶向治疗的研究进展[J].医学研究杂志,2017,5(12):3-6.

[5]叶青,江泽飞.三阴性乳腺癌精准治疗的机遇[J].中国肿瘤临床,2016,43(24):1074-1077.

[6]李会,李兴睿.乳腺癌靶向治疗进展及趋势[J].临床外科杂志,2016,24(9):656-659.

[7] Chase D M,Chaplin D J,Monk B J.The development and use of vascular targeted therapy in ovarian cancer.[J].Gynecologic Oncology,2017,145(2):393.

[8]秦岩,石岩,赵明慧,等.三阴性乳腺癌的分子分型及靶向治疗进展[J].肿瘤学杂志,2017,23(11):1027-1031.

[9]刘洋,谢瑜,丁莹莹,等.MRI在三阴性乳腺癌中的诊断与疗效评估[J].实用放射学杂志,2016,32(4):638-641.

[10]张瑞瑞,孙艳兰,薛小东.miR-125b通过靶向MAP2K7抑制三阴性乳腺癌的上皮间充质转化机制研究[J].临床和实验医学杂志,2016,15(18):1796-1799.

[11]寇长元,李恩孝.表阿霉素联合多西紫杉醇治疗三阴性与非三阴性乳腺癌比较[J].山西医药杂志,2016,45(14):1667-1669.

[12]连亚莉,田秀娟.雄激素P53蛋白在三阴性乳腺癌的表达及意义[J].山西医药杂志,2017,46(21):2571-2572.

[13]桂安萍,姚和瑞,凌飞海.三阴性乳腺癌细胞中上皮间质转化与EGFR单抗治疗效果的相关性[J].肿瘤防治研究,2016,43(4):249-252.

[14]Neelima, Denduluri, Mark,等. 早期乳腺癌最佳辅助化疗方案与人类表皮生长因子受体2阳性乳腺癌辅助靶向治疗选择:依据 ASCO 对 CCO临床实践指南的改编[J]. 中国全科医学, 2016, 19(18):2113-2114.

[15]汪成,单鸣,牛瑞洁,等.CD147在三阴性乳腺癌中的表达及其与预后的关系[J].上海交通大学学报(医学版),2017,37(1):55-59.

[16]邓燕萍,刘雅清,陈庆月,等.多元化延续护理促进乳腺癌患者康复的效果[J].中华现代护理杂志,2016,22(9):1269-1272.

[17]李晓瑾,周春兰,李文姬,等.延续性护理干预对化疗期乳腺癌病人生活质量的影响[J].护理研究,2016,30(18):2261-2262.

[18]陈宝英,吴海滨,张远起,等.靶向Hiwi基因的siRNA干扰对诱导三阴乳腺癌MDA-MB-231细胞凋亡的影响[J].实用医学杂志,2017,33(9):1385-1389.

[19]Rangarajan S,Locy M L,Luckhardt T R,et al.Targeted Therapy for Idiopathic Pulmonary Fibrosis:Where To Now?[J].Drugs,2016,76(3):291-300.

[20]王晓蕊,汪旭,史业辉,等.阿帕替尼治疗晚期难治性三阴性乳腺癌的临床疗效观察[J].中国肿瘤临床,2017,44(15):769-772.