阿帕替尼作为三线治疗转移性结直肠癌的回顾性研究

阿帕替尼作为三线治疗转移性结直肠癌的回顾性研究

刘春琳

广西省柳州工人医院 545005

【摘要】背景：mCRC患者经标准治疗失败后，可考虑使用瑞戈非尼。但瑞戈非尼在本研究期间尚未在中国获得批准。目的和方法：本研究旨在评估阿帕替尼作为一种新的口服靶向血管内皮生长因子受体2的抑制剂，在mCRC患者的三线治疗中的有效性和安全性。在这项回顾性研究中，所有患者都接受了阿帕替尼治疗，直至疾病进展（PD）、死亡、不可耐受的毒性反应。结果：选取25名我院在2017年01月至2018年06月期间使用阿帕替尼三线治疗的mCRC患者进行安全性和有效性的评估。5例(20%)部分缓解，11例(44%)病情稳定，9例(36%)PD。客观反应率和疾病控制率分别为20%(5/25)和64%(16/25)。阿帕替尼治疗后中位无进展生存率(PFS)和中位OS分别为4个月和10个月。最常见的3~4级不良反应是手足综合征、高血压和蛋白尿。结论：阿帕替尼作为治疗难治性mCRC的三线方案是有效的，且具有可管理的毒性。迫切需要进一步的前瞻性随机对照临床试验。

结直肠癌是当今最常见的恶性肿瘤之一，其发病率占全球女性恶性肿瘤第二位，占男性恶性肿瘤的第三位^［1］。新诊断的患者中有20%出现转移，在II/III期接受了根治性手术治疗的患者中，仍有25%-30%将面临着5年内复发的风险^［2］。二次手术或局部治疗只适用于严格挑选的寡转移的患者，大多数病人仍需要全身化疗。目前，以氟尿嘧啶为基础的治疗方案（5-Fu/亚叶酸钙+草酸铂和5-Fu/亚叶酸钙+伊立替康）联合生物靶向治疗，包括针对K-ras野生型患者的内皮生长因子受体（西妥西单抗或帕尼单抗）和血管内皮因子(VEGF)(贝伐珠单抗)在内的靶向药物已经成为一线和二线标准治疗方案。这些患者的总体生存率（OS）已经达到大约30个月^［3-5］。但是，许多病人在接受二线或二线以上方案治疗之后仍会面临疾病进展（PD），对这部分患者，可供选择的三线治疗方案是有限的，其疗效一般是不令人满意的，因此针对这部分病人，迫切需要探索有效的治疗方法。

阿帕替尼是一种新型的小分子TKI，它通过高度选择性结合并抑制VEGFR-2^［6］，竞争性抑制VEGF与VEGFR-2结合及后来的VEGFR-2自动磷酸化，从而发挥其强有力的抗肿瘤作用。在一项III期临床研究中，267例局部晚期或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌 患者随机分为安慰剂对照组和阿帕替尼组，结果显示，与安慰剂组相比，阿帕替尼组生长的中位PFS和OS均明显延长，（中位PFS，2.6个月vs 1.8个月；中位OS，6.5个月vs 4.7个月）^［7］。2014年12月，中国国家食品药品监督管理局（CFDA）正式批准阿帕替尼作为晚期胃癌和胃食管结合部腺癌三线及三线以上的治疗。它在其他类型的癌症中也取得了令人满意的效果，包括非小细胞肺癌(NSCLC)^［8］、乳腺癌^［9-10］和肝细胞癌^［11］等。临床前研究显示^{［6,12,13］}，阿帕替尼对结直肠癌的抑瘤率为40%-81.2%，且疗效随剂量增加而提高^［14,15］。但是，目前还没有详细的临床数据表明阿帕替尼对难治性mCRC疗效。此外，阿帕替尼与贝伐单抗有着相同的路径，通过对肿瘤血管生成的调控。然而,阿帕替尼在克服对贝伐单抗的抗性方面的功效是未知的。在这个回顾性研究中，我们旨在研究其在二线化疗失败的mCRC患者中的安全性及疗效。

1.资料与方法

1.1 一般资料

在这个回顾性研究中，选取我院2017年01月至2018年06月，应用阿帕替尼治疗二线及二线以上治疗失败的25例晚期结直肠癌的患者。均有明确病理学诊断；必须接受过含有5-氟尿嘧啶为基础的方案化疗，联合或不联合靶向治疗；经影像学检查明确至少有1个可测量的病灶。ECOG 评分0或1分。如果先前接受了其他的VEGFR-2 TKIs治疗，则不能包括在内，但允许使用抗VEGF抗体(贝伐单抗)。纳入的病人必须接受阿帕替尼治疗至少一个月。

所有患者都被告知使用阿帕替尼为非标准方案，并在治疗前签署知情同意书。所有患者每日接受甲磺酸阿帕替尼口服，直至PD或出现不可接受的严重毒性作用。阿帕替尼的口服剂量为250毫克至500毫克，每日一次，具体剂量由医生根据病人实际的ECOG 评分和并发症确定。当出现3~4级血液学毒性或非血液病毒性时，每日剂量可减少。治疗过程中出现的不良事件(AEs)根据通用不良事件术语标准3.0版进行评估。

1.2疗效评价与统计方法

中位随访时间为8个月，最终截止日期为2018年12月。根据实体肿瘤的疗效评估标准(1.1版) ，每2至3个月或必要时进行一次CT扫描，直至PD。客观反应率(ORR)=完全缓解率( CR)+部分缓解率(PR)，疾病控制率(DCR)是指客观反映率(ORR)+疾病稳定率(SD)。对治疗后的PFS和OS进行评估。 Kaplane-Meier法采用对数秩检验进行亚组分析比较。COX回归分析确定因素与预后的关系。P<0.05为差异有统计学意义。所有统计分析均采用SPSS 22.0(IBM公司，Armonk，NY)统计软件。

2.结果

25例患者的主要临床病理特征见表1。所有患者都接受了两种标准的系统治疗，总体来说，是中位年龄59岁（33-82岁），男女比例14（56%）：11（44%）。ECOG PS分析显示，7例（28%）0分，18例（72%）1分。原发结肠腺癌14例（56%），原发性直肠肿瘤11例（44%）。肝转移18例（72%），肺转移3例（12%）；腹腔淋巴结转移4例(16%)，其他转移灶7例(28%)。K-ras野生型0例(0%)，突变型2例(8%)，未检测到23例(92%)。 考虑到以往的一线或二线治疗，联合贝伐单抗6例(24%)，接受过西妥昔单抗治疗的0例(0%)，未使用单克隆抗体治疗的19例(76%)。

表1 25例患者的基线临床特征（n%）

表2显示了治疗给药和剂量调整的概况。25例患者初始剂量为500mg/d，3例降低至250 mg/d。最后，阿帕替尼治疗的中位时间为3个月。

表2 给药方案及剂量调整（n%）

25名患者的肿瘤退缩反应如图1所示。PR、SD和PD分别为5例(20%)、11例(44%)和9例(36%)，ORR分别为20%(5/25)，DCR为64%(16/25)。阿帕替尼治疗组的PFS和OS中位数分别为4.0和10.0个月。(图2和3)。多因素Cox分析显示，在我们的模型中所有因素中，PFS和OS的中位数无显着性差异(P>.05)(数据未显示)。

发生率>10%的不良事件汇总于表3。超过半数(14/25，56%)有手足综合征(HFSR)，3~4级者2例(8%)；11例出现高血压(44%)，3级者1例(4%)， 8例出现蛋白尿(32%)，3级者1例(4%)；5例出现疲乏(20%)。常见血液学异常依次为贫血(10/25；40%)、中性粒细胞减少(8/25；32%)、白细胞减少(7/25；28%)、血小板减少(5/25；20%)。没有治疗相关的死亡。

减少剂量的最常见原因是HFSR(2/14；14.2%)和高血压(1/11；9%)。 4例(16%)导致中断。中断阿帕替尼治疗的原因如下：手足综合征(2例，8%)；高血压(1例，4%)，蛋白尿(1例；4%)。

表3 不良事件

PR

SD

PD

图1.可测量肿瘤病灶从基线变化的瀑布图

图2.开始阿帕替尼治疗后的Kaplane-Meier PFS生存曲线

图3.开始阿帕替尼治疗后的Kaplane-Meier OS生存曲线

3.讨论

对于许多在经标准治疗后都有疾病进展的mCRC患者来说，ECOG评分较低能更好地耐受进一步治疗。然而，可供选择的三线治疗方案是有限的，其疗效一般是不令人满意的。众所周知，新的药物瑞戈非尼与安慰剂相比，显示出比安慰剂更好OS，从而被推荐为mCRC的三线治疗方案，但OS也只是延长了2个多月^［16,17］。

阿帕替尼是一种新型的靶向血管内皮生长因子受体-2的口服TKI，对血管内皮细胞的迁移和增殖有很强的抑制作用。 可以降低肿瘤微血管密度，促进细胞凋亡^［6，18］。研究发现，阿帕替尼还可通过阻断多种三磷酸腺苷结合转运体的功能，逆转化疗耐药^［19］。此外，它还可以逆转T790M相关的表皮生长因子受体TKI在体内和晚期非小细胞肺癌患者的耐药^［20］。此外，除了抗血管生成外，阿帕替尼还能促进骨肉瘤^［21］和结肠癌细胞的自噬和凋亡^［13］。不仅是胃癌，阿帕替尼对广泛的恶性肿瘤，包括乳腺癌^［9-10］和非小细胞肺癌^［8］也显示出令人鼓舞的抗肿瘤作用和可耐受性毒性。初步的临床研究还表明，阿帕替尼对难治性mCRC患者有效且有可控的耐受性^［14-15］。然而，关于阿帕替尼在mCRC患者三线治疗中的疗效和毒性的研究，目前尚无详细的临床数据。

目前，几个大规模的临床试验表明，mCRC患者接受了以氟尿嘧啶为基础的一、二线化疗，加或不加生物靶向治疗，实现了接近30个月的OS

^［3-5］。是的。在本研究中，Apatinib治疗的中位PFS和OS中位数分别为4个月和10个月。这些数据显示，Apatinib治疗mCRC患者可以获得令人鼓舞的疗效，似乎比regorafenib更好(在CORRECT的研究中，regorafenib组中位PFS为1.9个月，中位数OS 6.4个月；在CONCUR研究中，regorafenib组中位PFS中位数为3.2个月，中位OS为8.8个月）^{［16，17］}。

由于阿帕替尼在治疗转移性胃和胃食管交界性腺癌Ⅲ期临床试验设计中存在一些缺陷，提出了应注意的问题。曾接触过贝伐单抗的患者是否能从第二种抗血管生成剂阿帕替尼治疗中获益，目前尚不清楚。本研究的组间分析表明，在接受贝伐单抗治疗的患者与未使用贝伐单抗的患者之间，PFS和OS无显着性差异，所有患者都能从阿帕替尼中受益。此外，贝伐单抗在跨线治疗中的成功和瑞戈非尼在后期治疗中的成功表明，抗血管生成可能在整个治疗过程中起一定作用。 阿帕替尼的安全性与以前的临床试验一致^［7，22］。最常见的AES是HFSR、高血压和蛋白尿。此外，其他常见的非血液病毒性包括转氨酶水平升高，疲劳，出血，腹泻水平增加，而血液毒性与阿帕替尼在我们的研究包括中性粒细胞减少，白细胞减少，血小板减少，贫血。因为阿帕替尼的半衰期短，在对症治疗、调整剂量或短期中断治疗的基础上，大部分时候阿帕替尼的毒性可以耐受、可预测、可逆和可控^［14］。这项研究的主要局限在于其回顾性，这阻碍了阿帕替尼在mCRC患者中的应用。此外，阿帕替尼剂量取决于医生对患者的组织学和临床特点的评估，因为样本量小，其疗效和安全性在不同剂量组之间没有比较。

4.结论

我们的结果表明，阿帕替尼作为难治性mCRC的三线治疗是有效的，耐受性好。但是我们的研究是一项单中心回顾性研究，迫切需要进行更多前瞻性随机对照临床试验。

参考文献：

1.Siegel RL,Miller KD.Jemal A.Cancer 2018.CA Cancer J Clin 2018;68:7-30.

2.Shah MA, Renfro LA, Allegra CJ,et al. Impact of patient factors on recurrtence risk and time dependency of oxaliplatin benefit in patients with coIon cancer: analysis from modern-cra adjuvant studies in the Adjuvant Colon Cancer End Points (ACCENT) databasc. J Clin Oncol 2016;34;843-53.

3.Heinemann V, von Weikersthal LF,Decker T, et al, FOLFIRI plus cetuximab versus FOLFIRI plus bevacizumab as firstt-line treatment for patients with metastatic colorectal (FIRE-3): a randomised, open-label, phase 3 trial.Lancet Oncol 2014; 15:1065-75.

4.Venook AP. Niedzwieckt D, Lenz HJ, er al. Effect of first-line chemotherapy combined with cetuximab or bevacizumab on overall survival in petients with KRAS wild-type advanced or metaststic colorectal cancer: a randomized clinical trial. JAMA 20L7;317:2392-401.

5.Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ, et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastactuc colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200, J Clin Oncol 2007; 25:1539-44.

6.Tian S, Quan H, Xie C, et al. YN96ADI is a novel and selective inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor-2 tyrosine kinase with potent activity in vitro and vivo.Cancer Sci 2011; 102:1374-80.

7. Li J, Qin S, Xu J, et al.M. Randomized, double-blind, placebo-controlled phase Ⅲ trial of apatinib in patients with chemotherapy-refractory advanced or metastatic adencarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. J Clin Oncol 2016: 34:1444-54.

8. Zhang L, Shi M, Huang C, et al. A phase II, multicenter, placebo-controlled trial of apatinib in patients with advanced nosquamous non―small-cell lung cancer (NSCLC) after two previous treatment regimens. J Clin Oncol 2012； 30（15 suppl）, abstract 7548.

9. Hu X, Go J, Hu W, er al. Multicenter phase II study of apadnib in non-triplenegative metastatic breast cancer.BMC Cancer2014；14:820.

10. Hu X, Zhang J, Xu B, et al. Multicenter phase II study of apadnib, a novel VEGFR inhibtor in heavily pretreated patients with metastatic triple-negative breast cancer. Int J Cancer 2014;135: 1961-9.

11. Lu W, Jin XL, Yang C, et al. Comparison of efficacy between TACE combined with apadnib and TACE alone in the treatment of intermediate and advanced hepatocellular carcinoma: a single-center randomized controlled trial. Cancer Biol Ther 2017;18:433-8.

12. Chen P, Iruelaarispe L, Lou L, Sun P, Yuan K. VEGFr inhibitor YN968D1 xenograft dose response studies against human coIon cancer Ls174t and HT29. Cancer Res 2006; 66, abstract 1764. Available at: http://cancerres.aacrjournals.org/content/66/8_Suppement/415.5.

13. Lu W, Ke H, Qianshan D, Zhen W, Guoan X, Honggang Y. Apatinib has antitumor effects and induces autophagy in colon cancer cells. Iran J Basic Med Sic 2017;20:990-5.

14. Li J, Zhao X, Chen L, et al. Safety and pharmacokinetics of novel selective vascular endothelial growth factor receptor-2 inhibitor YN968D1 in patients with advanced malignancies. BMC Cancer2010; 10:529.

15. Lv W, Yuan M, Yang Y, Shi Z, Zhong H. The efficacy and safety of apatinib in patients with metastatic colorectal cancer refractory to standard therapies. J Clin Oncol 2017; 35(15 suppl) ,abstract e 15003.

16.Grothey A, Van Cutsem E. Sobrero A. et al. Regorafenib monotherapy for Previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo-controlled. phase 3 trial. Lancet 2013； 381 ：303-12.

17.Li J, Qin S, Xu R,et al. Regorafenib plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in Asian patients with previously treated metastatic colorectal cancer (CONCUR): a randomised, double-blind, placebo-controlled. phase 3 trial. Lancet Oncol 2015;16:619-29.

18. Peng S, Zhang Y, Peng, H, et al.Intracellular autocrine VEGF signaling promotes EBDC cell proliferation, which can be inhibited by apatinib. Cancer Lett 2016; 373:193-202.

19.Mi YJ, Liang YJ, Huang HB, et al. Apatinib (YN968D1) reverses multidrug resistance by inhibiting the efflux function of multiple ATP-binding cassette transporters. Cancer Res 2010; 70:7981-91.

20. Li F, Zhu T, Cao B. Wang J, Liang L. Apatinib enhances antitumour actvity of EGFR-TKIs in non―small-cell lung cancer with EGFR-TKI resistance.Eur J Cancer 2017;84:184-92.

21. Liu K, Ren T, Huang Y, et al. Apatinib promotes autophagy and apoptosis through VEGFR2/STAT3/BCL-2 signaling in osteosarcoma., Cell Daeth Dis 2017; 8:e3015.

22. Li. J, Qin S, Xu J, et al. Apatnib for chemotherapy-refractory advanced metastatic gastric cancer: results from a randomizd, placebo-controlled, parallel-arm, phase II trial.J Clin Oncol 2013; 31:3219-25.