AFP联合ALP、GGT和CHE监测HBsAg携带者分析

AFP联合ALP、GGT和CHE监测HBsAg携带者分析

陈陶阳沈蓉姚红玉樊健

陈陶阳沈蓉姚红玉樊健

[摘要]目的通过对不同慢性肝病患者与AFP、ALP、GGT和CHE水平的分析，为肝癌的早期诊断和预防提供科学依据。方法随访2018例非活动性HBsAg携带者5年，收集不同慢性肝病患者的AFP、ALP、GGT和CHE检测结果。结果肝癌组累积发生率为3.02%，50-岁年龄组是高发，男性略大于女性。肝癌组AFP阳性率为70.49%，ALP为22.95%，GGT为62.30%，CHE异常率为85.29%。肝癌组的AFP、ALP和GGT中位数和阳性率最高，肝癌患者CHE异常率明显大于其他各组，肝癌组和肝硬化组的CHE中位数显著低于慢性乙型肝炎组和非活动性HBsAg携带者。结论采用癌症标志物AFP联合ALP、GGT和CHE定期监测HBsAg携带者，有助于AFP阴性肝癌的鉴别诊断，对肝癌的早期发现和预防研究具有重要临床意义。

[关键词]非活动性HBsAg携带者肝癌慢性肝病血清学指标

AnalysisofAFPCombinedwithALP,GGTandCHEMonitoringHBsAgCarriers

ChenTaoyang,ShenRong,YaoHongyu,FanJian.

Abstract:ObjectiveToprovidescientificbasisforearlydiagnosisandpreventionoflivercirrhosisandhepatocellularcarcinomathroughtheanalysisofAFP,ALP,GGTandCHElevelsindifferentchronicliverdiseasepatients.Methods2018patientswithinactiveHBsAgcarrierswerefollowedupfor5yearstocollecttheAFP,ALP,GGTandCHEresults.ResultsThecumulativeincidenceofthelivercancergroupwas3.02%.The50-agegroupisofhigherincidence,malesslightlyhigherthanfemales.TheAFPpositiverateofthelivercancergroupwas70.49%,ALP22.95%,GGT62.30%;theabnormalrateofCHEwas85.29%.ThemedianandthepositiverateofhepatocellularcarcinomagroupofAFP,ALPandGGTwasthehighest.TheabnormalrateofCHEinlivercancerpatientswassignificantlyhigherthantheothergroups.ThemedianoflivercancerandcirrhosisgroupweresignificantlylowerthanthoseofchronichepatitisBgroupandinactiveHBsAgcarriers.ConclusionByusingcancermarkersasAFP,completewithALP,GGTandCHEtomonitorregularlytheHBsAgcarrierscanbehelpfulforthedifferentialdiagnosisofAFPnegativehepatocellularcarcinomaandfortheearlydetectionandpreventionoflivercancer.

Keywords:inactiveHBsAgcarriers;livercancer;chronicliverdisease;serologicalindicators

江苏省启东市是我国原发性肝癌高发区，流行病学研究表明，启东地区的肝癌病因与乙型肝炎关系存在显著关联【1】。慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者的自然史复杂，发展为慢性化肝病乃至肝癌的过程隐匿且漫长；随着慢性肝炎的持续时间延长和严重性程度加剧，即使氨基酸谷丙转氨酶（ALT）正常的非活动性乙型肝炎表面抗原（HBsAg）携带者中，恶化仍有可能发生【2】。肝癌可有二年或更长的无症状期，如未能及时诊断，待发现时多数为中晚期，预后极差【2】。因此，应对罹患肝癌几率较高的HBsAg携带人群【3】进行定期监测，明确不同预后与一些相关肝功能指标的联系【4-7】，达到预防和早期发现肝癌的目的。

目前在肝癌高危人群中开展肝癌筛检，采用肝癌标志物甲胎蛋白（AFP）联合肝脏B超检查的方案，肝癌二级预防效果显著【3】【4】。研究显示，AFP是迄今为止发现最早而又应用最广的肝癌标志物，但AFP在肝癌早期诊断中假阴性率可能高达30%-40%，临床应用受到限制【5】。在慢性肝炎、肝硬化呈隐匿性、长期性进展或致癌变时，即使病人无黄疸、最常代表肝细胞受损的ALT正常或仅轻度升高、且肝癌标志物AFP阴性，如若碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）呈明显增高，临床上往往高度怀疑肝癌发生，提示同时测定AFP、ALP和GGT，则早期诊断肝癌价值更大【6】。另外，胆碱酯酶（CHE）在临床上反映慢性HBV感染患者肝损害程度较敏感，肝硬化、肝癌患者的CHE明显下降，表明肝细胞受损时间较长且病情严重【7】。因此，将AFP联合ALP、GGT和CHE定期监测，分析这些血清学指标与不同慢性肝病的相关性，早期判断慢性HBV感染者进展为肝硬化和肝癌的预后，增加可行根治性治疗的机会【6-8】。为此，我们对启东地区一组HBsAg携带者的5年随访结果进行分析。

1材料和方法

1.1对象研究病例均来源于启东肝癌防治研究所临床实验室，2008年1月份收集到非活动性HBsAg携带者2018例，已剔除ALT、AFP异常或其他疾病，每年进行调查随访，完成了每年一次的AFP、ALP、GGT和CHE检测以及肝脏B超或CT检查。至2012年12月，期间肝癌发生61例（年龄53.58±7.86岁），肝硬化80例（平均年龄44.50±8.36岁），因其他疾病发生或死亡病例及失访者共41例，平均随访率为97.97%。非活动性HBsAg携带者、慢性乙肝肝炎和肝硬化诊断均符合《慢性乙型肝炎防治指南》诊断标准【9】。肝癌诊断符合原发性肝癌的临床诊断与分期标准【10】。

1.2血清学检测指标及方法所有受检者均采集空腹静脉血10mL，离心后分离血清上机检测。HBsAg：采用ELISA法，AFP：采用电化学发光法定量测定（正常参考值0~20μg/L），ALP：采用酶动力学法（正常参考值42~140U/L），GGT：采用酶动力学检测法（正常参考值8~58U/L），CHE：测定采用速率法（正常参考值为5.12~11.55KU/L）。试剂均为上海科华实业有限公司产品。

血清学指标AFP、ALP、GGT的检测值大于正常参考值为阳性，CHE的检测值小于正常参考值为异常。

1.3统计学处理数据处理分析运用SPSS17.0软件。计量资料数据均以中位数表示，进行两组间中位数检验法；计数资料阳性率比较采用卡方检验。以P<0.05判断为差异有统计学意义。

2结果

2.1不同年龄别、性别肝硬化和肝癌累积发生率

表1显示，观察对象中5年失访数共41例，与期初观察总数的年龄别构成比经显著性检验，差异无统计学意义（χ2=0.2169，P=0.9989）。

肝硬化累积发生率3.96%，在30-岁组开始发生，最高在40-岁组，累积率为5.71%，随年龄增大逐渐下降；肝癌累积发生率为3.02%，在30-岁组开始发生，在50-岁组升至最高，累积率为6.07%，以后随年龄增大而下降。见表1。肝硬化患者男女发病性为1.23：1，肝癌患者男女发病性比为1.56：1。见表2。

表1失访数与期初观察总数年龄别构成比（%）以及不同年龄别肝硬化和肝癌累积发生率（%）

2.2各组疾病血清AFP、ALP、GGT和CHE中位数比较

AFP和GGT中位数，肝癌组最高，依次显著高于肝硬化组、慢性乙型肝炎组及非活动性HBsAg阳性组。ALP中位数，肝癌组依次高于慢性乙型肝炎组、肝硬化组及非活动性HBsAg阳性组。CHE中位数值，慢性乙肝组最高，其次为非活动性HBsAg阳性组，显著高于肝癌组、肝硬化组。见表3。

表3各组疾病血清AFP、ALP、GGT和CHE的中位数比较

注：肝癌组与其他组比较，*表示P<0.0500；其余为P>0.0500

2.3不同慢性肝病AFP、ALP、GGT和CHE阳性（异常）率分析

表4显示，肝癌组AFP阳性率（70.49%）最高，依次显著高于肝硬化组、慢性乙型肝炎组及非活动性HBsAg阳性组（χ2=597.6359，P=0.0000）；肝癌组ALP阳性率（22.95%）依次显著高于慢性乙型肝炎组、肝硬化组及非活动性HBsAg阳性组（χ2=13.3188，P=0.0040）。肝癌组GGT阳性率（62.30%）依次显著高于肝硬化组、慢性乙型肝炎组及非活动性HBsAg阳性组（χ2=174.2149，P=0.0000）；肝癌组CHE异常率（85.29%）最高，依次显著高于肝硬化组、慢性乙型肝炎组及非活动性HBsAg阳性组（χ2=157.9849，P=0.0000）。

表4四项血清学指标在各组中单一诊断阳性率

3讨论

原发性肝癌是最常见的恶性肿瘤之一，全球发病率位居第五，我国肝癌发病人数约占全球的55%，位居第二【11】。2008年卫生部公布，全国1-59岁人群HBsAg携带率为7.18%，其中，5-14岁人群为2.42%，15-59岁人群最高，达8.57%【12】。研究报道，原发性肝癌大部分继发于HBV感染的慢性乙型肝炎、肝硬化基础上，慢性乙型肝炎患者最终约有5%左右发展至原发性肝癌；肝癌起病隐匿，潜伏期长，患者通常早期无特殊症状，一旦发病，往往已是中晚期，预后极差【2-5】。本组非活动性HBsAg携带者随访5年的肝硬化累积发生率为3.96%，肝癌为3.02%，患者分别高发于40-岁和50-岁年龄组的中青年，累积发生率分别为5.71%和6.07%，男性均略大于女性，与有关报道【1】相似。表明HBsAg携带人群发生肝癌和肝硬化的危险性很大，对健康危害性严重。

目前肝癌的治疗手段发展迅速。研究指出，对早期肝癌实施有效治疗，能显著提高肝癌患者的生存率【3,4】。及时准确地对肝癌开展早期诊断，对治疗疾病与延长患者生命至关重要，因此，通过增加对慢性肝病患者的血清学指标检测，能协助了解病情的进展情况【13】。AFP作为临床上肝癌诊断指标，用于早期诊断和肝癌筛查，但临床上仍有30%-40%肝癌患者尤其小肝癌患者的AFP检测水平呈阴性或低浓度阳性，仅采用AFP检测极易漏诊；且血清AFP阴性肝癌呈有增多趋势，而乙肝后肝硬化及重症肝炎患者的AFP升高也极为常见，AFP阳性率可达19.9%~44.6%【5】【14】，因此，临床上寻求将AFP联合与肝硬化、肝癌发生密切相关的肝功能酶学指标如ALP、GGT及CHE等，定期监测肝癌高危人群，期待提高肝癌的早期诊断率，延长患者生存期限。

临床发现，血清肝功能指标ALP由肝细胞合成分泌至胆道排泄，当肝细胞受损，可使肝脏合成增多，胆道排泄减少，血中ALP升高。体内ALP活性高度增高时，应考虑由肝癌、胆结石等引起的肝外阻塞性黄疸，中等度增高则考虑体内肝细胞性黄疸，肝内胆道梗阻时血清ALP水平上升幅度较小【6】。GGT广泛分布于人体组织中，正常人血清中GGT主要来自肝脏，在人体细胞线粒体中合成。GGT在急性肝炎、慢性活动性肝炎及肝硬变失代偿时仅轻中度升高；但当阻塞性黄疸时，GGT因排泄障碍而逆流入血，发生原发性肝癌时，GGT在肝内合成亢进，均可引起血中转肽酶显著升高，甚至高达正常的10倍以上；而当慢性肝病晚期，由于肝细胞GGT合成能力丧失，GGT反而很低【15】【16】。本组对象观察结果显示，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝癌患者的ALP和GGT中位数值和阳性率均有不同程度升高，肝癌组升高最为显著，其次为肝硬化组，提示ALP和GGT的升高对肝癌的推断作用。

研究报道，早期或急性肝细胞受损，血清中CHE可有增多，当肝实质受损害严重，CHE合成减少，酶活性降低，其下降程度与肝脏损害程度呈正相关。因此，CHE反映肝脏的合成和储备能量，尤其在肝硬化、肝癌时，肝细胞大量损伤坏死，肝组织大量破坏，其CHE生成明显降低【7】。随访结果显示，肝癌患者CHE异常率明显大于其他各组，CHE中位数值以肝硬化组和肝癌组显著低于慢性乙型肝炎组、非活动性HBsAg携带者。提示CHE降低可判断慢性HBV感染患者的严重进展。

本次对非活动性HBsAg携带者的定期监测，血清学指标的单一诊断结果中，肝癌组AFP阳性率为70.49%，ALP为22.95%，GGT为62.30%，CHE异常率为85.29%；肝硬化组AFP阳性率为37.50%，ALP为13.75%，GGT为42.50%，CHE异常率为17.50%。研究表明，同时检测癌症标志物AFP及ALP、GGT、CHE指标，可能提高肝癌和肝硬化诊断的敏感性和特异性，尤其对AFP阴性肝癌的鉴别诊断，有助于评估病情的严重程度及预后，并对肝癌的早期发现和预防研究具有重要临床意义。

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作者简介：陈陶阳（1963—），男，大学本科，医学学士，启东肝癌防治研究所（启东市人民医院）主任医师，主要研究肝癌预防（江苏启东，226200）。

（收稿：2013-11-12编辑：陈兵）