鲍曼不动杆菌的耐药机制及抗生素治疗的最新研究

鲍曼不动杆菌的耐药机制及抗生素治疗的最新研究

王丽丽王东亮

辽宁省沈阳市中国医科大学呼吸内科110122

摘要：鲍曼不动杆菌具有独特的生物学特性，若干预不及时，可增加院内感染率，为了改善预后，还需尽早实施抗生素干预，而为了保证用药选择的安全性，还需按照抗菌药物临床应用指导原则。

关键词：鲍曼不动杆菌；耐药；机制；抗生素；研究

鲍曼不动杆菌在免疫功能低下、抵抗力差的人群中，具有较高的病死率、感染率，属于院内感染的典型病原体。由于病种和病菌的特殊性，在选择抗生素用药时，学者存在不同争议性。在2016年药性[1]监测数据上分析、统计，可发现美罗培南、亚胺培南的耐药率超过60%，米诺环素、头孢哌酮舒巴坦的耐药率分别为27.3%、39.1%，目前因鲍曼不动杆菌引起的感染现象在临床较为常见，且成为医院较为棘手的问题之一。因此本文中针对鲍曼不动杆菌的耐药机制及抗生素治疗的最新研究进行了相关综述，具体如下文。

1鲍曼不动杆菌的耐药机制

鲍曼不动杆菌具有一定的克隆传播、获得性耐药等特点，对氨基糖苷类、氟喹诺酮类、β内酰胺酶抑制剂、碳青霉烯类、头孢菌素等抗菌药物中，至少存在三类耐药的菌株。全耐药鲍曼不动杆菌主要是指：对替加环素、多黏菌素等药物的不动杆菌活性产生耐药菌株；广泛耐药鲍曼不动杆菌主要是指对多黏菌素或替加环素等药物具有1~2种潜在敏感菌株[2]。

1.1对内酰胺类药物作用机制

（1）细胞膜通透性降低：主要表现为OMP（外膜孔道蛋白）缺失，内包含OprW、OprD、CarO蛋白、热修饰蛋白；（2）产生内酰胺酶：经研究统计，鲍曼不动杆菌耐内酰胺类药物的主要机制为产生B-内酰胺酶，主要能够促使内酰胺环的酰胺链断裂，水解内酰胺类抗菌药物，进而促使其失去活性。从作用机制角度分析，其可分为四大类[3]：①苯唑西林酶：鲍曼不动杆菌内含有OXA-58、OXA-51、OXA-24、OXA-23等成分，对碳青霉烯类抗菌药物水解性较低的成分为OXA，其属于碳青霉烯主要的机制[4]；②金属内酰胺酶：包括碳青霉烯类、头孢菌素、水解青霉素等抗菌药物，MBLs基因能够通过转座子和染色体在不同物种内进行传播，且不被内酰胺酶抑制剂所抑制，可出现广泛性耐药[5]；③光谱内酰胺酶：包括单环类、头孢菌素类、水解青霉素等抗菌药物，早期可被他唑巴坦、舒巴坦、克拉维酸等药物抑制，但通过转导、转化、接合等形式，扩散在不同菌种间，多表现为多重耐药；④头孢菌素内酰胺酶：又称之为头孢菌素酶，不被克拉维酸抑制，能够水解头孢菌素类抗生素，属于一种由质粒介导或染色体产生的内酰胺酶[6]；（3）生物膜相关基因：由于鲍曼不动杆菌牵涉到药物外排泵、生物膜、整合子等多种机制，研究内容较为复杂，通过分析往期多项报道，可发现鲍曼不动杆菌的耐药机制之一为生物膜，其能够促使细菌耐药性增加，形成的细菌群落可形成渗透屏障。目前虽没有具体报道像是鲍曼不动杆菌感染、毒性的严重程度与生物膜存在直接的相关性，但部分学者在实验中发现临床分离株的生物膜培养模型，且检测到一定的毒性反应，而未发现生物膜的成分毒性反应和形成能力成正相比性，在发现生物膜时，具有较高的病死率。

1.2对氨基糖苷类药物机制

在面对氨基糖苷类药物时，鲍曼不动杆菌主要表现为耐药机制为氨基糖苷修饰酶基因产生，其能够通过质粒介导，对氨基糖苷类药物发挥明显的灭活功效，从鲍曼不动杆菌中能够检测出较多的修饰酶基因。除了此类成分，鲍曼不动杆菌还能够产生16SrRNA甲基化修饰酶，一旦此类成分对氨基糖苷类药物亲和力下降，也可产生高度耐药性[7]。有研究表明，一种氨基糖苷药物不仅可作用于几种结构相似的药物，还能够被一种或多种修饰酶作用，再加上此类抗生素结构较为相似，在用药过程中，容易产生交叉耐药反应[8]。

1.3氟喹诺酮类药物的机制

在面对氟喹诺酮类药物时，鲍曼不动杆菌的主要耐药机制为拓扑异构酶IV、突变导致拓扑酶II等结构改变。且可降低DNA螺旋酶和氟喹诺酮类药物亲和力，次要机制为AbeS、AbeM、AdeFGH、AdeIJK、AdeABC等外排泵的过度表达，进而降低氟喹诺酮抗菌药物在细菌内的浓度[9]。

2抗生素在鲍曼不动杆菌感染的治疗性

2.1多黏菌素

鲍曼不动杆菌在多黏菌素药敏实验中，具有明显的抗菌活性，且可用于治疗、预防MDR-AB感染，在往期报道中，可发现通过每隔8小时静脉输注一次多黏菌素，能够达到最佳治疗效果，但可降低血药浓度。为了保证效果，减轻不良反应，还需严格把握适应证，从而提高多黏菌素疗效，防止产生耐药性[10]。

2.2舒巴坦

舒巴坦能够促使细菌死亡和溶解，结合鲍曼不动杆菌细胞膜上的PBP2，属于一种不可逆性内酰胺酶抑制剂，在鲍曼不动杆菌中，具有明显的杀菌功效。分析往期报道，可发现舒巴坦通过静脉输注（6h/次）是治疗鲍曼不动杆菌最佳剂量[11]。

2.3利福平

利福平能够促使DNA和蛋白质的合成停止，阻断RNA转录过程，且对MDR-Ab具有明显的杀菌功效，从单方面治疗角度分析，其疗效和舒巴坦、亚胺培南、多黏菌素等药物相比，效果更为显著，若需要降低鲍曼不动杆菌对利福平的耐药性，还需联合使用亚胺培南[12]。

2.4替加环素

替加环素能够阻滞细菌生长，抑制细菌蛋白质的合成，首先能够通过与细菌30S核糖体亚基结合，防止氨基酰进入核糖体内，进而促使细菌生长受到抑制。通过深入研究，可发现核糖体和替加环素的结合能力相比其他四环类药物更为强大，甚至高出5倍，因此常见不良反应比多黏菌素要小，抗细菌耐药性强于其他四环素类药物，可成为目前治疗鲍曼不动杆菌感染的首选药物。目前存在多项报道证明鲍曼不动杆菌的有效性，但在报道中也存在各项不良反应，因此仍存在更多实验证实。

2.5联合用药的使用

近年来，PDR、XDR、MDR鲍曼不动杆菌的检出率呈上升趋势，但在选择药物中，需严格谨慎，以免出现各类不良反应。有研究发现，通过联合抗生素（喹诺酮类、氨基糖苷类、米诺环素、多黏菌素E等药物）和舒巴坦治疗PDR-AB引起的感染患者，能够发挥明显作用性。在一项小鼠实验中，可发现多黏菌素联合利福平治疗，能够进一步提升多黏菌素抗菌活性，有效的清除细菌，获取满意效果。因此还需根据患者病情、病史、适用证等各项情况，合理选择药物治疗。

3小结

综上所述，鲍曼不动杆菌耐药机制复杂性较高，近年来，随着研究的不断深入，可发现PDR、XDR、MDR鲍曼不动杆菌在分离率中不断增多，从而给抗生素选择中带来困难性，而目前对于抗生素选择存在较大争议性，其各具有优劣性，因此为了避免鲍曼不动杆菌的院内传播，还需加强院内防控，且深入探索，为后期治疗方案选择、拟定中提供科学依据。

参考文献：

[1]李卓成，张彦鹏，吴伟清等.鲍曼不动杆菌临床分离株外排泵分布水平与碳氢酶烯类抗生素耐药研究[J].重庆医学，2016，45（22）：3057-3059.

[2]张琪，程训民，沈继龙等.碳青霉烯类抗生素耐药鲍曼不动杆菌碳青霉烯酶和整合子的检测[J].中国抗生素杂志，2015，40（5）：377-381.

[3]王同慧，凌保东.碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌adeB外排泵基因表达与多重耐药相关的研究[J].中国抗生素杂志，2013，38（11）：859-862.

[4]费东生，曹延会，南川川等.耐碳青霉烯类抗生素鲍曼不动杆菌呼吸机相关肺炎的危险因素[J].中国老年学杂志，2013，33（20）：4945-4948.

[5]王玺，胡艳，阙呈立等.碳青霉烯类抗生素延长输注联合舒巴坦对广泛耐药鲍曼不动杆菌呼吸机相关性肺炎的疗效[J].中华医学杂志，2017，97（38）：2996-3000.

[6]王敏，杨彩哲，关小宏等.糖尿病足发生鲍曼不动杆菌感染的危险因素及耐药性分析[J].中国全科医学，2015，22（17）：2095-2100.

[7]林业鑫，程超，李玖军等.多重耐药鲍曼不动杆菌脓毒症高危因素及细菌耐药的相关性研究[J].中国小儿急救医学，2015，22（3）：173-176.

[8]赵华，吴健，杨爱祥等.以替加环素为基础的联合用药治疗多耐药和泛耐药鲍曼不动杆菌感染医院获得性肺炎的临床研究[J].临床和实验医学杂志，2015，14（24）：2103-2105.

[9]孙茜，刘双.124株痰培养检出鲍曼不动杆菌的结果分析及抗生素治疗探讨[J].现代中西医结合杂志，2013，22（7）：770-772.

[10]马冬梅，陶庆春，齐宏伟等.双黄连粉针剂联合三种抗生素对广泛耐药鲍曼不动杆菌的体外抑菌分析[J].中国临床研究，2017，30（12）：1702-1703，1707.

[11]Todorova，Bozhana，Velinov，Tzvetan，Ivanov，Ivanetal.FirstdetectionofOXA-24carbapenemase-producingAcinetobacterbaumanniiisolatesinBulgaria[J].WorldJournalofMicrobiology&amp；Biotechnology，2014，30（4）：1427-1430.

[12]Chusri，Sasitorn，Na-Phatthalung，Pinanong，Siriyong，Thanyalucketal.HolarrhenaantidysentericaasaresistancemodifyingagentagainstAcinetobacterbaumannii：Itseffectsonbacterialoutermembranepermeabilityandeffluxpumps[J].MicrobiologicalResearch，2014，169（5/6）：417-424.