突触可塑性在神经退行性疾病中的研究发展

突触可塑性在神经退行性疾病中的研究发展

魏乐1黄红林2（通讯作者）

南华大学药学与生物科学学院湖南衡阳421001

摘要：神经退行性疾病发病机制及其复杂，是一大类严重威胁人类健康的疾病，虽然药物治疗能减少部分症状和减慢发病进程，但迄今为止治疗效果仍不尽如意。突触可塑性的损伤与神经退行性疾病有密切关系，因此突触可塑性可能成为新的突破点。

关键词：突触可塑性；阿尔茨海默病；帕金森病；亨廷顿病；神经退行性疾病

突触是神经细胞之间传递信息的结构基础。神经系统在外界的刺激下，突触为适应内环境变化所发生的数量，形态及功能的改变，即突触可塑性。近年来，突触可塑性在神经退行性疾病中所产生的作用逐渐成为人们研究的热点。研究表明，突触可塑性的损伤与神经退行性疾病（阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病等）有密切关系[1]。本文就试对此研究进展综述如下。

1.突触可塑性的发生机制

突触是神经元之间相互联系的功能部分，是神经元发挥生理功能的关键部位。突触在体内并不是处于静止状态，而是在神经元活动或者其他因素刺激下，突触发生较为持久的动态改变，称为突触可塑性。突触可塑性的改变是探究中枢神经系统生长、发育以及在学习记忆过程中的主要机制[2]。学习和记忆等认知过程依赖于某些关键脑区（海马、纹状体、皮质）突触传递效能的变化，例如，长时程增强（LTP）和长时程抑制（LTD），两者都需要一系列复杂的生化条件。而且，突触前膜受体对神经递质的释放产生兴奋性或抑制性作用。通过这些变化，突触的信息传递得以加强或减弱。由于LTP和LTD的机制能够在相当长的一段时间内响应突触强度的改变，而且LTP与学习、记忆存在密切联系。LTP可以增强神经元之间的联系，是反映突触可塑性的重要电生理指标之一。突触功能障碍是LTP的一种选择性损害，与突触传递的活性依赖性有关[3]。

2.阿尔茨海默病

阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease，AD）是老年人最常见的神经退行性疾病之一，也是老年痴呆症最常见的病因，其主要特征是脑内淀粉样β-蛋白（beta—amyloidpeptide，Aβ）聚集和记忆、认知水平降低[4]。

突触丢失是AD的病理特征之一，与认知功能下降最为相关，突触丢失是该病理过程中的一个关键点。体内和体外研究表明，病理性高水平的Aβ降低谷氨酸能突触传递并导致突触丢失[5]。突触上被激活的N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDARs）和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑-丙酸（AMPARs）调控兴奋性突触传递。NMDA受体的激活占关键作用，诱发突触的LTP或LDP。NMDA受体的激活和大量细胞内钙离子（[Ca2+]i）的增加是诱导LTP的重要条件。相反，低水平的Ca2+浓度则诱发LDP。LTP的诱发促进AMPA受体的招募和树突棘的生长，然而，LDP诱导树突棘的萎缩和突触的异常丢失[6]。在AD模型中，病理性Aβ水平的升高间接阻断激活NMDA受体，继而诱导LDP和突触的丢失。表明，Ａβ损坏LTP而促进LDP的诱发。Ａβ抗体阻断Ａβ神经毒性后，诱导LTP升高，而阻断LDP的诱发，显著改善突触可塑性[5]。因此，AD脑内Ａβ的异常沉积导致突触可塑性水平降低，使得NMDA受体活性降低，继而谷氨酸水平升高，最终导致认知和记忆水平降低。

突触蛋白（synapsin）是突触前末端的标记物质，衡量突触的密度与分布。AD患者脑内突触蛋白的密度比正常人显著降低，提示AD患者的脑内神经元的突触密度明显减少。已有研究表明，患者脑内突触之间联系水平的高低程度与AD的痴呆程度为正相关。AD患者临床症状关系最关键的是脑内突触的异常缺失，并不是斑块沉积状态。早期AD患者即可出现脑内神经元突触之间联系的缺失，进而损坏突触与神经元回路之间的联系，最终损坏老年人的记忆与认知功能[7]。

2.1帕金森病

帕金森病（Parkinson’sdisease，PD）是中老年人发病率较高的渐进性神经退行性疾病之一，主要病变为多巴胺水平在黑质和纹状体通路的降低，进而引起震颤、强直、运动缓慢与姿势和平衡失调的运动症状，以及认知障碍及痴呆的非运动症状[8]。

神经元之间突触联系的变化强度被广泛认为是记忆痕迹编码和储存中枢神经系统的机制。突触可塑性的变化遵循区域特异性，并在可塑性发生的大脑区域介导的特定类型记忆的基础上发生[9]。因此，皮质-纹状体兴奋性突触的长期变化与运动学习密切相关。在皮质-纹状体通路重复刺激可导致持久的增加或减少突触强度，即LTP和LDP。在兴奋性传入通路的重复激活后，各种脑结构可能在突触效能上表现出相似的改变。有证据表明，在其他的大脑区域，如小脑和海马，突触传递也可能经历LTP、LDP[10]。一系列复杂的生化过程包括谷氨酸和多巴胺能突触后受体的激活及其相互作。事实上，两种神经递质系统的参与是纹状体突触可塑性的独特特征。多巴胺在基底神经节的突触可塑性中也起着重要的作用。体内外研究也证实了多巴胺的存在影响突触可塑性的发生。多巴胺D1受体的相互作用影响LTP，而多巴胺D1和D2受体的激活调节LTD。多巴胺D1受体和NMDA受体功能之间的密切相互作用，可能导致神经可塑性的异常变化[11]。皮质-纹状体突触可塑性的异常可能形成不必要的运动信息，最终导致不典型运动模式的出现。动物模型表明，皮质-纹状体突触可塑性受损不仅影响着运动症状的发生和发展，而且它在认知障碍中起重要作用[12]。由于多巴胺和乙酰胆碱相互作用，导致纹状体水平突触强度的长期变化，而且多巴胺和胆碱能突触之间的相互作用可能会影响突触可塑性的诱导、维持或逆转，并影响学习和记忆。已有研究表明，在PD大鼠模型中，皮质-纹状体和基底神经节突触可塑性出现异常，给予PD治疗药物左旋多巴治疗则显著改善突触可塑性[13]。

2.2亨廷顿病

亨廷顿病（Huntingtondisease，HD）是一种致命的以不自主运动、认知和精神能力下降为主要临床表现的显性遗传性神经退行性疾病。HD病因即染色体短臂上4p16.3的亨廷顿（Huntingtin，HTT）基因异常突变所致，基因产物CAG三核苷酸重复异常扩增产生HTT蛋白，引起脑内纹状体和皮质神经元减少、细胞脱失，大脑皮质萎缩，最终导致认知、精神和运动障碍[14]。

亨廷顿致病基因HTT主要存在于中枢神经系统，突变型HTT诱导正常型HTT蛋白丢失功能并产生毒性，干扰基因转录、破坏线粒体代谢，扰乱轴突的运输功能。HTT蛋白主要作用于突触前末端和突触囊泡转运通路，从而影响神经递质释放。事实上，野生型HTT蛋白被认为与微管和突触囊泡相关，主要存在于神经末端。在突变型HTT蛋白动物中，囊泡释放的减少降低信息传递，突触后膜去极化降低，最终减弱LTP的发生。HTT蛋白或者其他蛋白的异常堆积损害囊泡的再循环、融合，进而破坏突触的传递。另外，突触传递障碍可能是由于功能机制的丧失而引起的，即突变降低了蛋白质的正常功能。在低频率突触激活下，突变体发挥正常传输能力；但在较高频率下，释放显著较少的谷氨酸。突触正常传递信息能力的缺陷不仅会破坏LTP，而且会破坏所有已知突触可塑性依赖性的活动。编码识别记忆的皮层区域内神经元放电减少的潜在机制与LTP、LDP有关。研究表明，内源性HTT基因突变的小鼠表现出LTP显著降低[15]。HD患者早期出现运动和认知障碍之前，神经元细胞并没有明显的呈丢失状态，提示认知障碍可能是由突触功能障碍引起的，而不是神经元细胞凋亡的结果。晚期HD常表现为严重的神经元丢失，主要在基底神经节和皮层，出现运动功能障碍或神经元丢失有关的学习障碍，并且海马LTP存在缺陷。已有文献证明，在HD动物中海马突触可塑性发生显著变化，海马突触诱发LTP的能力降低，而LDP增强，导致学习、认知障碍[16]。因此，突变型HTT蛋白对突触传递效能需求的反应能力降低，不仅破坏LTP的诱发功能，而且还可以作为HD早期病理学认知症状的研究基础。

3.小结

综上，突触可塑性的异常与神经退行性疾病密切相关。因此，深入探讨突触可塑性与神经退行性疾病中的关系，将为开发新型高效药物提供新的理论基础，但是具体机制仍有待研究。

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基金项目：湖南省研究生科研创新项目资助（CX2017B545）