晚期非小细胞肺癌分层治疗意义及价值

晚期非小细胞肺癌分层治疗意义及价值

曹启生吴细英胡文杰

景德镇市第二人民医院肿瘤内科333000

摘要：目的探讨晚期非小细胞肺癌分层应用吉非替尼或厄洛替尼治疗的意义及价值。方法接受吉非替尼或厄洛替尼的晚期肺腺癌患者140例，根据患者是否行EGFR基因检测分为基因检测组70例（均为EGFR突变患者）和非基因检测组70例，口服吉非替尼250mg，每日1次，或厄洛替尼150mg，每日1次，连续服用至疾病进展或出现不可耐受性的药物不良反应。分析比较2组的安全性及有效性。结果基因检测组组mPFS为13.0个月，非基因检测组mPFS为5.0个月，两组间差异明显，有统计学意义（P<0.05）。基因检测组CR2例，PR36例，SD26例，PD6例，ORR：54.29%，DCR：91.43%。非基因检测组CR1例，PR10例，SD11例，PD48例，ORR：15.71%，DCR：31.43%。两组间比较P<0.05，差异有统计学意义。结论吉非替尼或厄洛替尼在一线晚期非小细胞肺癌患者中使用是安全的，但只有选择EGFR基因突变的患者，治疗的临床获益才能提高。

关键词：晚期非小细胞肺癌；吉非替尼；厄洛替尼

肺癌是全世界的第一位癌症死因，发病率呈逐年上升趋势。美国2008年统计资料显示：肺癌的发病率占所有男性恶性肿瘤发病的15%，占女性恶性肿瘤的14%，均居第二位，但肺癌死亡病例占所有恶性肿瘤死亡病例的31%和26%，为恶性肿瘤死亡首位原因[1]。在我国，肺癌病死率在城市居民中居肿瘤死亡首位，非小细胞肺癌人群占所有肺癌总数的80%，而在这一人群中约有75%病例确诊时已属晚期。近年来，随着分子生物学技术的迅速发展，从分子、细胞水平对恶性肿瘤细胞的异常增殖、浸润和转移等机制有了进一步的认识，出现的肿瘤分子靶向药物，给晚期肺癌患者带来了新的希望。

1材料、对象和方法

1、研究设计

本研究按照临床对照研究方案设计。

2、研究对象

入选2014年01月至2016年11月景德镇市第二人民医院肿瘤科接受吉非替尼或厄洛替尼的晚期肺腺癌患者140例。

纳入标准：（1）病理学确诊肺腺癌；（2）至少1个影像学可评价病灶；（3）临床评估为不可手术的患者；（4）PS评分0~2分。

排除标准：（1）无明确病理学诊断，或确诊为非肺腺癌；（2）可手术的早期患者；（3）预计生存期小于3个月者。

3、治疗方法

纳入的晚期肺腺癌患者140例，根据患者是否行EGFR基因检测分为基因检测组70例（均为EGFR突变患者）和非基因检测组70例，口服吉非替尼250mg，每日1次，或厄洛替尼150mg，每日1次，连续服用至疾病进展或出现不可耐受性的药物不良反应。

4、疗效评价标准与药物不良反应观察

依据RECIST1.1实体瘤疗效评价标准，进行近期疗效评价，分为完全缓解（completeresponse）、部分缓解（partialresponse）、疾病稳定（stable）和疾病进展（progressivedisease）。客观缓解率（objectiveresponserate）等于完全缓解（completeresponse）加上部分缓解。治疗期间药物不良反应评价，参照CTCAE3.0标准，分为0至Ⅳ度。

5、统计学处理

用SAS7.0软件进行统计分析，年龄用方差分析比较，率及构成比采用卡方检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

1、不良反应

全组发生皮疹91例（占65%），其中基因检测组51例（占72.86%），非基因检测组40例（占57.14%）。2度以上胃肠道反应13例（占9.29%），其中基因检测组7例（占10%），非基因检测组6例（占8.57%）。发生转氨酶升高9例（占6.43%），其中基因检测组4例（占2.86%），非基因检测组5例（占3.57%）。间质性肺炎2例（1.43%），两组各有1例。

2、疗效评价

全组3例CR患者，46例患者获得PR，SD患者37例，54例患者疗效评估为PD。mPFS为8.0个月，其中基因检测组mPFS为13.0个月，非基因检测组mPFS为5.0个月，两组间差异明显，P<0.05。全组患者ORR：35%，DCR：61.43%。基因检测组CR2例，PR36例，SD26例，PD6例，ORR：54.29%，DCR：91.43%。非基因检测组CR1例，PR10例，SD11例，PD48例，ORR：15.71%，DCR：31.43%。两组间比较P<0.05，差异有统计学意义。

3讨论

20世纪70年代研究{1}发现表皮生长因子激活后恶性肿瘤会快速增殖，在恶性肿瘤发生发展中起到重要作用。21世纪除在部分非小细胞肺癌患者中应用吉非替尼取得良好的疗效。

EGFR-TKIs最主要的副反应是皮疹和腹泻，皮疹的发生率为35%~75%，多为轻度，腹泻的发生率为30%~60%，大部分可以耐受。最严重的不良反应为间质性肺炎，发生率约为3%~5%，一旦发现立即停药[2-4]。我们的研究显示皮疹发生率65%，其中基因检测组发生率为72.86%，非基因检测组发生率为57.14%，与大多数研究结果相似，基因检测组明显高于非基因检测组，可能与EGFR突变有关。有研究表明皮疹的发生常常与药物疗效存在一定的相关性，我们的研究结果也显示基因检测组的疗效明显优于非基因检测组。全组2度以上胃肠道反应发生率为9.29%，两组差异无统计学意义。全组转氨酶异常发生率为6.43%，两组差异无统计学意义。EGFR-TKIs最严重的副反应是间质性肺炎，全世界发生率在0.44%~2%，病死率在0.12%~0.5%，本研究发生2例间质性肺炎，发生率为1.43%，与发生率相似，发生后及时停药及治疗，未发生相关性死亡。我们研究显示EGFR-TKIs耐受性良好，不良反应轻微。

IPASS研究[4]显示对于有EGFR基因突变的患者，吉非替尼组的PFS明显优于化疗组，而对于没有EGFR基因突变的患者，化疗组的PFS明显优于吉非替尼组，EGFR基因突变的患者接受吉非替尼治疗的有效率为71.2%，远远高于没有EGFR基因突变的患者1.1%。我们的研究结果显示基因检测组（均为EGFR突变患者）ORR为54.29%，DCR为91.43%，而非基因检测组ORR仅为15.71%，DCR也仅仅为31.43%，两组差异有统计学意义，研究结果显示EGFR-TKIs对于有明确EGFR基因突变的患者有效率较高，非基因检测组患者有效率显著低于基因检测组，因此对于EGFR基因状态未明确的患者是否使用EGFR-TKIs需要进一步考量，若对患者不加选择地使用EGFR-TKI，则EGFR突变阴性的患者生存期明显缩短，提示EGFR基因检测对患者选择治疗方式有重要意义。

综上所述，EGFR-TKIs在一线晚期非小细胞肺癌患者中使用是安全的，但只有选择EGFR基因突变的患者，行一线靶向治疗，才可能实现真正的个体化治疗，EGFR-TKI治疗的临床获益提高。

参考文献：

[1]JemalA，SiegelR，WardE，etal.CancerStatistics，2008.CACancerJClinJClin2008.58：71-96

[2]FukuokaM，YanoS，GiacconeG，etal.Multi-institutionalrandomizedphaseIItrailofgetinibforprevioustreatdpatientswithadvancednon-small-celllungcancer.JClinOncol2003.21：2237

[3]MaruyamaR，NishiwakiY，TamuraT，etal.phaseIIIstudy，V-15-32，ofgeftinibversusdocetaxelinpreviouslytreatedJapanesepatientswithnon-small-cell-lung-cancer.JClinOncol2008.26：4244-52

[4]MokT，Wuyl，ThongprasertS，etal.Gefitiniborcarboplatin-paclitaxelinpulmonaryadenocarcinoma[J].NEnglJMed.2009.361（10）：947-957