沙利度胺在治疗消化系统疾病的研究进展

沙利度胺在治疗消化系统疾病的研究进展

刘雅静

刘雅静北京市昌平区医院北京昌平１０２２００作者简介:刘雅静,硕士,主治医师

【摘要】１９５３年,瑞士诺华制药有限公司的前身Ciba药厂首先合成了沙利度胺,曾用名反应停,沙利度胺早期曾作为镇静药、止吐药使用,但因其很强的致畸作用于１９６３年被停止应用.１９９８年美国FDA正式批准上市,用于治疗麻风结节性红斑(ENL).近年来有研究表明,沙利度胺具有抗血管生成、免疫调节及抗肿瘤作用,随着对其药理机制研究的深入,沙利度胺的临床适应证取得了重新认识.本资料综述了沙利度胺对于某些免疫功能异常的消化道疾病的临床应用进展.【关键词】沙利度胺;消化系统疾病ResearchprogressofThalidomideforthetreatmentofDigestiveDiseasesLiuYajing(Beijingchangpingdistricthospital,１０２２００)【Abstract】In１９５３,Swissnovartisco．,LTD．,thepredecessorofCibapharmaceuticalfactory,degreeofaminewassynthesizedfirst,FormernamethalidoＧmide,thalidomideearlywasusedasasedativeandanti－nauseadrug,butbecauseofitsstrongteratogenicactionin１９６３,wastostoptheapplication．１９９８FDAformallyapprovedintheUnitedStates,isusedtotreatleprosynodularerythema(ENL)．Inrecentyears,studieshaveshownthatthalidomidewithanti－angioＧgenesis,immunomodulatoryandantitumoreffect,Withthedeepeningoftheresearchonthepharmacologicalmechanism,thalidomideofclinicalindicationsobＧtainedrecognition．Thalidomidewerereviewedinthisdataforsomeabnormalimmunefunctionofthedigestivetractdiseaseprogressofclinicalapplication．【Keywords】Thalidomide;DigestiveDiseases【中图分类号】R２５９【文献标识码】B【文章编号】１００８－６３１５(２０１５)１２－１２５９－０３１

沙利度胺的药动学及衍生物进展

１．１药理学沙利度胺(thalidomide,ThD)又名反应停、酞胺哌啶酮,是一个谷氨酸衍生物,在２０世纪５０年代德国研制成功,它由两个酰胺环和一个手性中心,现有剂型是其R、S的消旋混合物,具有免疫调节作用和抗血管生成作用[１,２].在生理性pH时沙利度胺是S和R异构体的混合物,R异构体与致畸作用有关,S异构产生镇静作用,但两种结构相互转化,难以分离出R异构体以减少致畸性.沙利度胺难溶于水,药代动力学研究发现差异很大.其生物利用度高,吸收缓慢,Tmax＞２h,并且吸收速度与给药剂量有关[３],此药可迅速排泄入尿,未吸收的药物经粪便排出体外.药物半衰期与计量正相关,２００mg药物的半衰期为４~９小时,而８００mg量的半衰期延长至约８小时８~１０[２].１．２沙利度胺衍生物的发展为了增加沙利度胺的免疫调节功能和抗癌活性,而减少其毒副作用,药学家们以沙利度胺作为先导化合物,合成了系列邻苯二甲酰亚胺替换的衍生物,发现在其苯环第４位碳原子中加入氨基的４个分子,其抑制TNF－α效率比沙利度胺高５万倍.通过大量临床前研究,最终将来那度胺、泊马度胺推入临床实验,它们为第２代免疫调节类药物,与沙利度胺相比,其不良反应更少,研究证明其不会引起婴儿出生缺陷.现在科学家们已经开发出了第３代免疫调节类药物,正在进行临床前实验,它们是将第３代免疫调节类药物进行修饰,其评价指标从抑制TNF－α的表达转移至抑制血管新生和增强其免疫调节功能.

２沙利度胺的药理作用

２．１抑制血管生成沙利度胺在肿瘤治疗领域的药理机制仍不明确,但大众认为其抗血管生成作用是很具发展前景的.血管发生包括血管失去稳定性、上皮细胞的增殖和迁移以及血管成熟等一系列过程.该过程中一些生长刺激素如碱性纤维细胞生长因子(basicfibroblastgrowthfactor,bFGF)、血管内皮生长因子(VEGH)血管生成素－１(Ang－１)等可增强血管通透性、诱导血管舒张和促进内皮细胞有丝分裂,最终刺激血管产生.Ayd等[４]研究显示沙利度胺治疗可降低豚鼠视网膜缺血/再灌注损伤中VEGF水平,体外试验也证实了沙利度胺对血管生成的抑制作用[５].此外,Li等[６]联合沙利度胺与化疗药物治疗人前列腺癌异种移植模型的研究表明,沙利度胺可通过增加凋亡/亡循环内皮细胞(CECs)水平和增强多西紫杉醇的细胞毒性抵抗肿瘤血管内皮细胞,从而在联合抗癌治疗中起抗血管生成作用.

２．２调节细胞因子的表达T细胞分为两类,研究发现沙利度胺可改变T细胞的CD４＋和CD８＋的亚群.狭义的CD４TT细胞被看作是Th１或Th２细胞,Th１细胞与良好的细胞免疫、细胞毒性细胞反应及IFN－r的分泌有关,而Th２细胞与体液免疫及分泌IL－４、IL－５、IL－１３有关.有研究对２０例ENL患者用沙利度胺治疗的前瞻性、双盲对照试验表明:ENL患者的临床改善与活体外麻风杆菌提取物刺激T细胞使IFN－γ和IL－２的短暂性升高及最终恢复到治疗前水平有关[７].Crv等[８]对Wistar大鼠Crohn大肠炎模型的研究发现接受沙利度胺治疗后IL－１２水平降低.但也有研究表明沙利度胺可使IL－１２的水平升高[７].因此,沙利度胺对IL－１２的作用至今不清楚.E－钙粘蛋白(E－calciummucin)是参与上皮细胞间黏附的一种跨膜蛋白,许多上皮细胞癌中E－钙粘蛋白功能缺乏,其与侵袭性增强有关.对前列腺癌患者的研究发现沙利度胺治疗的患者E－钙粘蛋白增加,因此认为沙利度胺可抑制肿瘤的分离、转移和侵袭[９].细胞因子如IL－１、IL－６、IL－１２和TNF－α在许多免疫介导疾病的发病中起重要作用.目前在这些因子中,沙利度胺对TNF－α的作用研究最为广泛.研究表明沙利度胺可以减少啮鼠动物胰腺炎模型中TNF－α的水平[１０].在龋齿动物烧伤模型中,沙利度胺分别降低血浆中IL－１和IL－１B的水平[１１].体外研究表明沙利度胺降低人肺成纤维细胞IL－６的水平[１２].

２．３抑制转录因子NF－κBNF－κB是１９８６年从B淋巴细胞抽提物中检出的一种核蛋白因子,它可与免疫球蛋白的轻链基因增强子核因子κB序列(GGGACTTTCC)特异结合.NF－κB是进入细胞核后,能够调节IL－８、IL－１２、TNF－α等细胞因子的产生.在某些系统肿瘤的研究中发现,NF－κB组成性的活化能上调与肿瘤发生及进展阶段相关的癌基因的表达,支持后者在肿瘤的发生、发展过程中发挥作用.沙利度胺可以抑制转录因子NF－κB的活性,而在抗肿瘤及抗炎中起到重要作用[１３].Yag等[１４]研究发现沙利度胺可以通过抑制子宫内膜间质细胞转录因子NF－κB的活性来抑制TNF－α诱导的IL－８的表达.也有研究表明它可能通过抑制NF－κB的活性而下调TGF－β１的合成及抑制uPAR的mRNA的表达[１５].

２．４促凋亡作用肿瘤的克隆增殖和生长部分是由凋亡逃避介导的.研究表明沙利度胺可降低多发性骨髓瘤患者外周血和骨髓中Bcl－２(凋亡抑制蛋白)的表达[１６].另外,Boige等研究表明沙利度胺主要通过抑制由血管内皮生长因子(VEGF)的表达、抗肿瘤坏死因子(α－TNF)、激活T细胞、改变Bcl－２家族蛋白的表达,影响Caspase凋亡通路而起到抗肿瘤的作用[１７].３临床应用３．１胃癌目前中晚期胃癌患者,我们多采取化疗方案,刘立新等[１８]探究发现:沙利度胺２００mg,睡前顿服d１－１０;伊立替康１５０mg/m２,静脉滴注,９０min,d１,甲酰四氢叶酸(CF)２００mg/m２,静脉滴注,d１－２;５－Fu４００mg/m２静脉推注,d１－２;５－Fu６００mg/m２,静脉滴注２２h,d１－２.一开始化疗即使用反应停,减轻了腹泻反应.反应停联合FOLFIRI二线治疗晚期胃癌,具有较高的有效率和疾病控制率,且安全性好.罗德红等[１９]研究显示:晚期胃肠道肿瘤者均给予沙度利胺联合FOLFOX４方案.其中沙度利胺用法用量口服:每日５０mg,分３次服,持续应用.FOLFOX４方案:奥沙利铂８５mg/m２,静脉滴注２h,第１天;甲酰四氢叶酸２００mg/m２,静脉滴注２h,第１、２天;５－氟尿嘧啶(５－FU)４００mg/m２,静脉滴注,第１、２天;５－FU６００mg持续静注２２h,第１、２天.１４天为１周期.沙利度胺联合FOLFOX４方案治疗晚期胃肠道肿瘤疗效满意,不良反应轻,主要为神经毒性及血液毒性,消化道反应相对较轻.３．２肝癌Wang用沙利度胺治疗了９９例肝细胞癌,发现一部分病人生存期明显延长,且疗效与药物剂量有关[２０].陈昌南等[２１]对８０例行TACE术治疗的原发性肝癌患者随机分为治疗组和观察组各４０例,治疗组在TACE术的基础上加口服ThD由１００mg/d递增至２００mg/d或３００mg/d,至少连续服用１个月,最长口服８个月.对照组不用ThD.结果表明沙利度胺联合TACE术,能延长原发性肝癌患者介入术后复发转移发生时间,并能适当延长中位生存期.尚岩等[２２]研究结果显示,对中晚期HCC应用沙利度胺与TACE相结合治疗,能明显延长其复发、转移时间,并能有效延长中位生存期,临床应用安全可靠,患者获益明显.Shao等[２３]使用沙利度胺联合替加氟治疗晚期肝细胞肝癌,用药方案为沙利度胺１００mg每日两次,替加氟１２５mg/m２??d,入组４３例患者的客观有效率达９％,疾病控制率达３３％,中位PFS和OS分别为１．９和４．６个月.Ch＇ang等[２４]进行了一项Ⅱ期临床试验来评估沙利度胺联合放疗治疗不适合手术的肝细胞肝癌.试验组共２４例,放疗剂量为５０Gy/２５f/５w,沙利度胺１００mg每日两次,放疗前３天开始给药;对照组共１８例仅接受同剂量的放疗.试验组和对照组在反应率(５５．６％vs．５８．３％,P＝０．４８)、中位PFS(１８２±４８．９dvs．１４８±６．２d,P＝０．１５)和中位OS(２５８±４５．６dvs．２４１±３８．６d,P＝０．１６)方面的差异均无统计学意义.因此对于不能手术的肝细胞肝癌,放疗联合沙利度胺与放疗相比并未额外获益.３．３结直肠癌研究显示沙利度胺对结直肠癌尤其是化疗耐药患者有效,还能减轻化疗的不良反应,从而减小化疗药物剂量的限制.陈晓泉等[２５]将４２例结、直肠癌患者随机分成两组,治疗组给予卡培他宾１２５０mg/m２,２次/d,口服１－４d,沙利度胺１００mg每晚１次,口服１－２１d,２８d一周期,４周期为一疗程;对照组给予５－氟尿嘧啶(５－FU)＋亚叶酸＋奥沙利铂.经两个疗程治疗,总有效率分别为治疗组５０．０％、对照组３６．３％(P＜０．０５).且治疗组为口服给药,不良反应较小,可无需住院,同时药物不良反应发生率也低于对照组.门琼等[２６]研究也表明FOLFIRII方案联合沙利度胺对晚期结直肠癌的疗效较满意,耐受性好.在转移性结肠癌的患者中,沙利度胺与依立替康合用有一定效果,还减轻了后者最常见的不良反应:腹泻,使多数病人顺利完成化疗[２７].３．４胰腺癌胰腺癌组织中存在血管内皮生长因子和环氧化酶－２过表达现象.基于上述理论,Densmore等[２８]设计了Ⅰ/Ⅱ期临床试验,在吉西他滨基础上联合沙利度胺和塞来昔布治疗不可切除的胰腺癌.吉西他滨１０００mg/m２,d１、d８、d２１;沙利度胺２００~３００mg每日１次;塞来昔布４００mg每日１次,中位OS长达１０个月.Maples等[２９]在ASCO会议上报道了一项多中心临床试验,应用吉西他滨联合沙利度胺治疗进展期胰腺癌,中位OS为１８３天,中位TTP为１１２天.时圣彬等[３０]将吉西他滨治疗后进展的６１例胰腺癌患者随机分为两组,分别接受单药卡培他滨和卡培他滨联合沙利度胺治疗,单药组和联合组的PFS分别为２．８个月和３．１个月(P＜０．０５);OS为６．１个月和６．３个月(P＞０．０５),且疾病控制率分别为３５．５％和４３．３％(P＝０．２７２).表明卡培他滨联合沙利度胺能够延长晚期胰腺癌患者的PFS.３．５胆囊癌朱国民等[３１]通过人胆囊癌细胞株GBC－SD给予为０、１０、２０、４０umol/沙利度胺干预,继续培养４８h后中止实验,收集细胞.随着反应停作用浓度的增加,survivin、VEGF、MMP－９mRNA的表达下降.Survivin、MMP－９和VEGF均在肿瘤的血管生成方面起到一定的作用,且三者之间存在相互作用.细胞凋亡抑制是恶性肿瘤细胞不断增殖的主要原因之一,凋亡抑制蛋白家族在这一增殖机制中起了重要的促进作用.因此推测反应停可以通过作用MMP－９,使其促肿瘤的作用下降或消失,对胆囊癌的发展和侵润转移有着重要作用.实验发现通过反应停可以影响胆囊癌细胞VEGF、survivin和MMP－９的基因表达,推测反应停对胆囊癌细胞的作用机制与VEGF、survivin和MMP－９基因有关.

３．６白塞病(BD)BD是一种病因不明,可累及各系统和各脏器的自身免疫性疾病,又称口、眼、生殖器综合征.主要表现为复发性口腔溃疡、阴部溃疡和眼色素膜炎.BD以男性多见,好发于青壮年,初发部位以口腔多见.１９８２年沙利度胺被用于BD的临床研究,该开放性实验共治疗２２例患者,给药方法为４００mg/d用５d,减量为２００mg/d序贯治疗１５~６０d.患者的眼睛和关节症状改善不明显,但溃疡性口腔炎却很快治愈,且停药后复发率降低.近来的临床试验表明,２５~２００mg/d的沙利度胺均可获得很好的疗效[３２、３３].万玲等[３４]对５０例BD患者应用沙利度胺进行疗效观察:其中发生口腔溃疡５０例,生殖器损害４５例,皮肤损害３８例,沿受累者１８例,关节疼痛１５例.口腔溃疡均为轻度,约１０d左右愈合,少数为疱疹样口炎及坏死性黏液腺周围炎;生殖器损害类似口腔溃疡,但较深且大、疼痛剧烈、愈合缓慢,１~３周逐渐消退,其中２３例出现复发.观察结果显示:２６例沙利度胺和雷公藤多苷联合治疗,２４例采用左旋咪唑对照治疗,沙利度胺组疗效显著.显效１７例、有效７例、无效２例、总有效率约为９２％.左旋咪唑对照组显效４例、有效１２例、无效８例、总有效率约为６７％.两组疗效有显著性差异.虽然在联合雷公藤治疗BD期间,发现口及生殖器愈合的快,间歇期延长,复发轻微且可自行消退.但是对眼的损害疗效欠佳.沙利度胺能可降低多核白细胞产生的氧中间体,这种氧中间体的增多可引起BD的血管损伤.沙利度胺能增加角质形成细胞的IL－８的分泌,从而引起细胞的增殖和成熟加快,加速BD患者皮肤溃疡的愈合.翟小林等[３５]研究发现:白塞病患者两组患者均接受秋水仙碱、非类固醇抗炎药治疗,或者短期内使用过糖皮质激素治疗,效果不佳.观察组采用小剂量沙利度胺治疗,５０mg/次,每天晚上１次;参考组采用大剂量沙利度胺治疗,１００mg/次,每天晚上使用;两组患者均同时采用正清风痛宁缓释片治疗,１２０mg/次,２次/d,两组患者均接受为期半年治疗.观察组治疗总有效率为９２．５％,参考组治疗总有效率为９５．０％,两组比较差异无统计学意义(P＞０．０５).小剂量沙利度胺治疗白塞病能够达到与大剂量药物治疗效果,药物不良反应发生率显著降低.３．７克隆病和溃疡性结肠炎克隆病是一种慢性复发性疾病,从口腔至肛门各段消化道均可受累,是病因未明的胃肠道慢性炎性肉芽肿性疾病.并发症包括粘膜炎症(尤其是回肠结肠炎)、痪管形成、肠梗阻和口腔溃疡.因克隆病术后复发的可能性大,所以首选药物治疗,若无效再行手术治疗.传统的治疗包括饮食调节、皮质激素、氨基水杨酸盐和抗菌素等药物治疗.克罗恩病(Crohn’sdisease)的发病机制与TNF－α和IL－１２的分泌增高有关,常规治疗方法为联合使用皮质激素、５－氨基水杨酸和免疫抑制剂,但疗效不确切.有报道沙利度胺５０mg/kg,７d,能降低血清TNF－α含量,明显改善碘乙酰胺导致的大鼠实验性结肠炎[３６].Laz等[３７]给青少年炎性肠病患者服用Thd[１１５~２１５mg/(kg??d)],平均治疗时间为３６个月,７５％的患者其症状得到缓解.该药神经炎副作用的发生率为２５％,但发生神经炎的患者其累积给药总量均在２８g以上.目前Thd已成为治疗此类疾病的一种新疗法.溃疡性结肠炎是与克隆氏病临床表现相似的另外一种炎症性肠病,沙利度胺治疗溃疡性结肠炎的研究目前较少,由于沙利度胺对克隆氏病的肠道症状有效提示,对溃疡性结肠炎也有较好的前景.

３．８胃肠道血管畸形近几年来,沙利度胺被发现对血管生成产生抑制作用,逐渐用于肠道血管畸形出血的治疗[３８、３９].黎可京等[４０]研究显示:经胶囊内镜或小肠镜确诊为肠道血管畸形的出血患者８４例,对照组患者给予一般性的输液治疗以维持电解质平衡;沙利度胺组患者口服沙利度胺片,２５mg/次,４次/天,连续治疗４个月.观察患者头晕、乏力等症状及持续时间,并作记录.沙利度胺治疗期间以及治疗后,每２周对患者出血情况进行检查.治疗１年后沙利度胺组患者临床症状比治疗前１年内明显改善,包括头晕乏力及其持续时间、平均出血次数及其持续时间,差异均有统计学意义(P＜０．０５),沙利度胺组患者治疗后VEGF及TNF－α水平较治疗前明显下降(P＜０．０５),HIF－１、Ang－２表达量较治疗前明显降低,差异均有统计学意义(P＜０．０５).服药后HIF－１、Ang－２表达降低,VEGF、TNF－α生成和表达受抑制,血管生成以及成熟作用被抑制,肠道血管畸形出血症状缓解.陈静等[４１]研究显示:小肠血管畸形者１３例,分别给予１３例患者沙利度胺(常州制药)１００mg/d,分４次口服,连续服用４个月,定期随访.治疗前后胶囊内镜下表现:５例复查胶囊内镜患者中１例较前变化不明显,余４例较前明显减轻.治疗前镜下可见蜘蛛痣样红色病变,与周围黏膜界限清楚,局限的红色病灶内可见扩张血管条纹,治疗后局部的红色病灶较前明显缩小.其治疗小肠血管畸形的机制目前主要认为其一是抑制血管内皮生长因子(VEGF)的表达,其二可通过抑制调控TNF－α的基因NF－κB的活性,增加TNF－αmRNA的降解,抑制局部炎症反应,改善血管壁通透性,减少渗出,修复和重塑血管而实现止血功能.邓家征等[４２]研究显示:对于小肠血管发育不良所致消化道出血患者,应用常规止血药物治疗无效后,再次出血时给予患者口服沙利度胺片２５mgqid,连续服用４个月.者服用沙利度胺治疗前的出血间期和停用沙利度胺１周内抽取空腹外周静脉血３mL,离心分离血清,并密封置于－３０℃冰箱中保存,以待测;采用ELISA试剂盒检测血清血管内皮生长因子(VEGF)的浓度.２４例患者治疗前检测血清VEGF浓度为(１８２±３０．８)pg/mL,治疗后检测VEGF浓度为(１１２±２６．７０)pg/mL,浓度水平明显降低,差异有统计学意义(P＜０．０１).本研究总疗程为４个月,治疗后患者临床症状显著改善,其平均出血次数、输血量和临床症状总评分明显减少,血红蛋白的含量明显升高,血清VEGF浓度水平显著降低,与治疗前１０个月相比差异有统计学意义.３．９化疗引起的呕吐及迟发型腹泻沙利度胺对改善晚期肿瘤患者的症状有一定效果,治疗后有些患者食欲、体重增加,生活质量改善[４３].甘琴[４４]研究显示:沙利度胺能降低伊立替康所致迟发性腹泻的发生率,减轻腹泻程度,降低腹泻的同时不会增加其他不良反应,安全有效.陈奕霖等[４５]研究发现:对于肺癌、乳腺癌、胰腺癌、胃癌及结肠癌患者分贝给予化疗的基础上,试验组加用沙利度胺片５０mg口服每日３次持续应用,５－HT３受体拮抗剂(托烷司琼)在给抗癌剂前３０min到１h给予,每日１次,每次５mg;对照组在化疗过程中单用５－HT３受体拮抗剂(托烷司琼)每日１次,每次５mg.３周后评价疗效.反应停组恶心、呕吐的发生率从d２起呈下降趋势.地塞米松和雷莫司琼联合基础上附加反应停可提高恶心、呕吐完全缓解率.章卫华等[４６]研究显示:晚期胃癌患者,治疗组:沙利度胺初始剂量为１００mg,每晚睡前口服１次,并按１日５０mg逐步增加剂量,直至１日２００mg最高剂量,疗程３月.对照组:最佳支持治疗:包括止痛,减轻腹胀、呕吐、咳嗽等症状及补充氨基酸、脂肪乳、白蛋白、电解质、维生素等纠正营养不良状态.治疗组在体重增加、症状改善、QOL评分均优于对照组(P＜０．０５);外周血VEGF蛋白、bFGF蛋白的浓度下降在治疗３月后有统计学意义;治疗组生存期高于对照组,但P＞０．０５,无统计学意义.３．１０慢乙肝及肝衰竭有学者报告沙利度胺对大鼠实验性肝衰竭有防治作用[４７].张小凡等[４８]研究显示:沙利度胺可能是通过抑制TNFα、IFNγ等细胞因子的产生而保护肝细胞免受损伤.说明沙利度胺对Th１/Th２的平衡有调节作用,从而有利于慢乙肝的恢复[４９].张小凡等[４８]研究现:慢乙肝活动期患者,研究组在给予水飞蓟素、门冬氨酸钾镁等保肝基础上加用沙利度胺５０mg每日２次口服,连用１月.对照组给予基础治疗,有黄疸者加用茵栀黄或PGE１,但不用沙利度胺.慢性肝病患者血清IL－４、IL－１０基础值亦高于正常水平,经沙利度胺治疗后其水平渐有下降,而对照组变化不大,说明沙利度胺对Th２型细胞因子有抑制作用;疗程中尽管IFNα有一定程度的下降,但治疗１周后IFNα/IL－４比值及IFNα/IL－１０比值均见升高,直到疗程结束时仍维持在较高水平,说明沙利度胺对Th１/Th２的平衡有调节作用,从而有利于疾病的恢复.丁家祥等[５０]研究发现:对于慢乙肝,HBVDNA均＜１０５拷贝/ml者,在水飞蓟素、门冬氨酸钾镁、还原型谷胱甘肽等,研究组在此基础上加用沙利度胺５０mg/次,每日２次口服,连用１个月.研究组治疗后血清TNF－α与IFN－γ逐渐下降,我们尝试应用沙利度胺治疗慢性肝炎,发现用药后血清TNF－α和IFN－γ水平逐渐下降,肝功能也逐渐好转,而对照组TNF－α和IFN－γ变化不明显,说明沙利度胺可能是通过抑制TNF－α、IFN－γ等细胞因子而保护肝细胞免受损伤;研究组未用退黄药,但血清TBil下降速度与对照组不相上下,表明其退黄作用堪与茵栀黄相媲美.刘树人等[４７]本实验采用D－GalN和LPS复制大鼠急性肝衰竭模型,预防性应用沙利度胺,能降低大鼠的死亡率,其效应与anti－TNFαMAb相似,提示沙利度胺对急性肝衰竭具有预防作用.用ELISA方法测定细胞因子的水平,发现沙利度胺能降低血浆TNF－α的水平,其效应与TNF－αMAb相似,同时伴随转氨酶水平的降低,对其它细胞因子也有轻度的抑制作用,结果与Sam等人相似[５１].４结语沙利度胺有致畸和外周神经疾病等严重不良反应,其最常见的不良反应为镇静,其镇静和嗜睡作用几乎出现于所有大剂量用药者.其它不良反应包括红皮病、剥脱性皮炎、恶心、性情改变、水肿、头痛、头晕、便秘、指甲变脆、甲状腺功能低下等.沙利度胺曾因早年的海豚婴儿事件而臭名昭著,被人们避之不及,时至今日,随着对它的研究不断深入,沙利度胺又重回临床治疗舞台,在血液病、风湿免疫病、消化系统疾病、恶性肿瘤等多系统中发挥它的作用,今后我们如何正确使用沙利度胺,减少其不良作用,更大的发挥其临床作用,是值得进一步探讨的问题.参考文献[１]MichaelEF．Thalidomide．TheLancet,２００４,３６３,１８０２[２]WeberD．Thalidomideanditsderivatives:NewpromiseformultiplemyeＧloma．CancerControl,２００３,１０,３７５[３]ErikssonT,BjorkmanS,HoglundP．Clinicalpharmacologyofthalidomide[J]．EurJClinPharmacol,２００１,５７(５):３６５．[４]AydoganS,CelikerU,TurkcuogluP,etal．Theeffectofthealodomodeonvascularendothelialgrowthfactorandtumornecrosisfactor－al－phalevelsinretinalischemia/reperfusioninjury[J]．GrarfesArchClinEepOphthalmol,２００８,２４６(３):３６３－３６８．[５]VasvariGP,DyckhoffG,KashfiF,etal．Combinationofthalidomideandcisplatnininaheadandnecksquameuacellcarcinomasmodelresultsinanenhancedantiangiogenicactivituinvitroandinvivo[J]．IntJCancer,２００７,１２１:１６９７－１７０４．[６]LiH,RaiaV,BertoliniF,eta．lCirculatingendothelialcellsasatherapeuＧticmarkerforthalidomideincombinedtherapywithchem－otherapydrugsinahumanprostatecancermodel[J]．BJUInt,２００８,１０１(７):８８４－８８８．[７]HaslettPA,RocheP,ButlinCR,eta．lEffectivetreatmentoferythe－manodosumleprosumwiththalidomideisassociatedwithimmunestimulation[J]．JInfectDis,２００５,１９２:２０４５－２０５３．[８]CarvalhoAT,SouzaH,CarneiroAJ,eta．lTherapeuticandprophy－lacticthalidomideinTNBS－inducedcolitis:synergisticeffectsonTNFalpha,IL－１２andVEGFproduction[J]．WorldJGastrde－iatero,l２００７,１３:２１６６－２１７３．[９]EfstathiouE,TroncosoP,WenS,eta．lInitialmodulationofthetumormiＧcroenvironmentaccountsforthalidomideactivityinpros－tatecancer[J]．ClinCancerRes,２００７,１３:１２２４－１２３１．[１０]MalleoG,MazzonE,GenoveseT,eta．lEffectsofthalidomideinamousemodelofcerulain－inducedacutepancrcatitis[J]．Shock,２００７,２９(１):８９－９７．[１１]EskiM,SahinI,SengezerM,eta．lThalidomidedecreasestheplasmalevelsofIL－１andTNFfollowingburninjury:IsitanewdrugformodＧulationofsystemicinflammatoryresponse[J]．Buuns,２００８,３４(１):１０４－１０８．[１２]TabataG,TabataR,KadokawaY,eta．lThalidomidepreventsble－omycin－inducedpulmonaryfibrosisinmice[J]．JImmuno,l２００７,１７９:７０８－７１４．[１３]LinYC,ShunCT,WuMS,eta．lAnovelanticancereffectofthalidomide:inhibitionofintercellularadhesionmole－cule－l－media－tedcellinvasionandmetastasisthroughsuppressionofnuclearfac－torkappaB[J]．ClinCancerRes,２００６,１２:７１６５－７１７３．[１４]YagyuT,KobayashiiH,MatsuzakiH,eta．lThalidomideinhibitstumornecrosisfactor－Ainducedinterleukin－８expressioninen－dometrioticstromalcells,possiblythroughsuppressionofnuclearfactor－kBactiＧv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