活性氧簇与高糖腹透液所致腹膜纤维化

活性氧簇与高糖腹透液所致腹膜纤维化

张伟丽

张伟丽（山东省潍坊市人民医院山东潍坊261041）

持续不卧床腹膜透析(CAPD)是终末期肾病的主要替代治疗方法之一，腹膜透析治疗过程中，腹膜组织长期暴露于非生理性透析液如含高糖、高渗、酸性的腹透液中，腹膜结构及功能发生一系列改变，最终导致腹膜纤维化(PF)，继而超滤失败(UFF)，迫使患者不得不退出腹膜透析治疗[1-2]。腹膜纤维化的发生机制有多方面原因，但是国内外大量研究均发现，非生理性腹膜透析液，特别是腹透液中高浓度葡萄糖的长期应用是导致腹膜纤维化的重要原因。近年来，活性氧簇在高糖腹透液所致腹膜透析相关性腹膜纤维化发生机制中的作用受到越来越多的关注。

1活性氧簇的种类和来源

活性氧簇(ROS)是生物体内一类活性含氧化合物的总称，细胞在有氧呼吸过程中，一小部分氧不能被完全还原，从而形成具有较强氧化作用的活性氧，ROS是需氧细胞在许多代谢反应和相应刺激作用下产生的，线粒体是细胞内ROS产生的主要部位，线粒体呼吸链中的酶复合体I和III漏出的电子（电子漏）能与O2结合生成ROS。虽然线粒体是产生ROS的主要部位，但作为信号传导的ROS，主要来源于细胞质膜上的NADPH氧化酶，它能迅速升高或降低细胞内ROS的水平，将刺激信号从细胞质膜快速传入核内。

2ROS与腹膜间皮细胞(HPMCs)损伤

HPMCs的损伤可能由两方面因素引起：一是HPMCs的生长及增殖受抑，二是HPMCs的凋亡及坏死发生。

研究表明，高糖能导致人腹膜间皮细胞肥大、衰老、再生修复障碍、细胞周期停滞，而后可发生凋亡、坏死，最后发展成为腹膜纤维化。作为ROS中的重要一员，过氧化氢(H2O2)已被证实可以导致人类多种细胞肥大、衰老及细胞周期停滞。另外，大量研究表明ROS在细胞凋亡中也起着重要作用，升高的ROS可通过促进Ca2+的内流，上调bax的表达、诱导线粒体膜渗透孔道(MPTP)的开放及caspase的激活，导致细胞凋亡。

3ROS与腹膜细胞外基质(ECM)沉积

腹膜纤维化以细胞外基质(ECM)沉积在腹膜为组织学特征，细胞外基质沉积是ECM合成与降解失衡的结果。ECM的过度积聚可能由两方面因素引起：一是ECM的合成增多，二是ECM的降解减少。

高糖能够促使HPMCs分泌各种细胞因子，这些细胞因子均可介导细胞外基质合成增多及降解减少，从而导致腹膜纤维化。高糖还可通过激活蛋白激酶C(PKC)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)等途径使细胞外基质聚集。Lee等体外研究发现高糖可能通过激活腹膜间皮细胞内DAG-PKC、NADPH氧化酶、线粒体的新陈代谢而增加细胞内ROS的生成，并上调FN的表达，ROS不仅是PKC的下游还是上游的信号分子，在高糖诱导腹膜间皮细胞表达FN的过程中发挥信号放大作用。另有研究发现高糖可通过诱导ROS生成增加激活MAPK使肝脏星状细胞增殖及Ⅰ型胶原(collagenⅠ)生成。Lee等研究还发现在系膜细胞中ROS介导了高糖及TGF-β1诱导的PAI-1mRNA表达上调和蛋白分泌增多，从而降低了纤溶酶原活性，导致细胞外基质降解减少。

4ROS与腹膜上皮间质转化(EMT)

上皮-间充质转化(EMT)也称转分化，是指具有极性的上皮细胞转换成具有活动能力、能够在细胞基质间自由移动的间质细胞的过程，在多种纤维化疾病中发挥了重要作用。

腹膜透析所致腹膜间皮细胞发生EMT时，表现为细胞间连接的破坏和顶端极性的消失。腹膜间皮细胞受腹膜透析影响逐渐失去E-钙黏素和细胞角蛋白(cytokeratin)等上皮细胞形态学的特征，获得纤维母细胞样表型，且具有移行的能力，从而出现侵袭、纤维生成等纤维样细胞的生物学特征。Rhyu等研究发现ROS可能在大鼠近端肾小管上皮细胞的TGF-β1诱导的EMT中起重要作用。Lee等还指出高糖和H2O2也可能像TGF-β1一样在腹膜间皮细胞中引起EMT，高糖诱导的EMT不仅可被TGF-β1抑制剂阻断，也可被抗氧化剂和MAPK抑制剂所阻断，而MAPK是ROS信号通路的下游靶分子。

5小结

综上所述，腹膜透析液中的高浓度葡萄糖可以诱导人腹膜间皮细胞内ROS生成增加，而ROS除了能直接发挥细胞毒性作用外，还可以作为细胞内信号传递分子通过影响细胞内信号转导系统调控某些基因的表达。ROS可能通过参与腹膜间皮细胞损伤、腹膜间皮细胞外基质沉积以及腹膜上皮间充质转化等过程，从而在高糖腹透液所诱导的腹膜透析相关性腹膜纤维化发生发展中起到重要介导作用。然而ROS介导高糖腹透液所致腹膜纤维化的具体机制及其信号转导途径尚未完全清楚，有待进一步的深入研究。

参考文献

[1]DaviesSJ,PhillipsL,NaishPF,etal.Peritonealglucoseexposureandchangesinmembranesolutetransportwithtimeonperitonealdialysis.JAmSocNephrol,2001,12:1046-1051.

[2]WilliamJD,CraigKJ,TopleyN,etal.Morphologicchangesintheperitonealmembraneofpatientswithrenaldisease.JAmSocNephrol,2002,13:470-479.