机体接种乙肝疫苗后低、无应答影响因素的探究

机体接种乙肝疫苗后低、无应答影响因素的探究

袁丹波

袁丹波(荆州市第一人民医院湖北荆州434000)

【摘要】乙型肝炎病毒感染已成为世界性的公共卫生问题，而预防乙型肝炎最好的方法是接种乙肝疫苗，但是自乙肝疫苗问世以来，有5％一10％的人在接种乙肝疫苗后出现无应答和低应答。接种乙肝疫苗后的低应答和无应答是国内外专家研究较多的一个问题。导致乙肝疫苗免疫失败的原因可分为4类因素：（1）机体因素，如接种人群的年龄、性别、体重、遗传因素、机体免疫状况；（2）接种因素，如接种的途径、部位、针次、程序；（3）疫苗因素，如疫苗的抗原成分、含量、灭活方法、佐剂的质量；（4）其他因素，如隐性感染、疾病因素、不良嗜好和病毒变异等。针对免疫失败的原因，采取相应补救措施，

可以提高乙肝疫苗的免疫成功率。

【关键词】乙型肝炎疫苗低应答和无应答影响因素补救措施

【中图分类号】R186【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）02-0168-02

1乙肝疫苗免疫失败的因素

1.1机体因素

1.1.1性别。据研究表明：雄性激素及肾上腺皮质激素有诱导HbsAg表达的作用，故人类HBV感染率男多于女。马晓健[1]等通过对大学生接种乙肝疫苗后的效果观察得出的数据也证实了这一点。

1.1.2年龄一般随着年龄的增长，乙肝疫苗的应答率逐渐下降。新生儿免疫应答率最高．其次为儿童(10岁以下)，年龄在40岁以上者血清抗体阳转率和抗体滴度较低，60岁以上老人应答最差，抗体阳转率只有45％左右。袁家麟[2]分别对不同年龄段的人群，进行乙肝疫苗免疫后乙型肝炎病毒感染情况调查的结果表明，新生儿记忆TH2细胞对乙肝疫苗的反应就强过成年人，产生抗体的滴度也强于成年人。

1.1.3体重体重肥胖者无、弱应答的危险是体重正常者的13．3倍。体重指数小于25者无、弱应答率为8.6％；25～29：为l1.0％；30～35者为l1.5％；大于35者为61.5％。早产儿是潜在的无、弱应答者，有学者研究发现，极低体重儿(1000～1999g)出生时接种乙肝疫苗者有21％为无、弱应答者。（体重指数计算公式：体质指数(BMI)=体重(kg)/身高(m)的平方）。

1.1.4机体免疫状况HBsAg能与人血清白蛋白结合呈自身抗原状态引起免疫耐受；未成熟的细胞与HBV接触也易成免疫耐受状态；HBsAg能激活Ts，抑制免疫应答等。

1.1.5遗传因素研究表明，与接种乙肝疫苗后无、弱应答关联的基因主要位于HLA一Ⅱ类基因区即DP、DQ、DR基因。多数学者认为．在中国人群中，DR7等位基因可能与无、弱应答有关．同时发现大多数DR7阳性的无、弱应答者DR7等位基因都是杂合型的，可能是通过显性而不是隐性方式而遗传。但是，我国不同地区人群之间决定免疫应答的基因有所不同。钱毅［3］等研究广东汉族人群发现．HLA—DRB102与乙肝疫苗强应答有关．HLA—DRB107与乙肝疫苗无、弱答有关；与刘蓬勃［4］研究四安地区汉族人群的结果相同，与日本Hatae结果一致．而不同于美固Alper的隐性遗传结果［5］；涂正坤［6］等研究湖北汉族人群发现，无应答者与HLA—B39表型显著相关(RR=17．5．P<0．05)；无应答者与HLA—B62表型呈负相关(P<0．05)。由此可见，免疫应答基因随地域、人种的不同而存在着差异。

1.2接种因素

1.2.1接种部位和途径疫苗的接种部位与疫苗免疫后无应答和弱应答有关，三角肌注射免疫的效果明显高于臀部注射，因为臀部脂肪组织多，免疫活性细胞少，注射后产生的抗体滴度低且下降速度快，就会造成免疫失败。

1.2.2接种针次和程序通用的免疫程序为0、1、6个月，实验证明该程序优于0、1、2个月。对高危人群，包括HBsAg和HBeAg双阳性母亲所生的婴儿，使用0、1、2、12个月4针接种程序最佳。

1.3疫苗因素

1.3.1抗原含量（疫苗的剂量）乙肝疫苗免疫后抗-HBs的阳转率随着疫苗的抗原含量增加而提高。1988-1990年北京市肝炎协作组对不同剂量血源乙肝疫苗免疫效果进行了观察，按0、1、6个月免疫程序对3组乙肝病毒表面抗原（HBsAg）、乙肝病毒e抗原（HBeAg）双阳性母亲所生的婴儿分别接种30ug、30ug、30ug，30ug、30ug、20ug和30ug、20ug、10ug剂量乙肝疫苗，婴儿7月龄抗-HBs阳转率分别为88.0%、73.2%、63.3%；对乙肝病毒（HBV）感染的保护率分别为85.5%、69.4%、58.6%［7］。

1.3.2疫苗的灭活方法疫苗灭活方法不同，疫苗的免疫效果也不同。美国国立卫生研究院的乙肝疫苗仅用1/4000甲醛灭活，每剂10ug注射3次，免疫应答率可达90%。默克（Merck）公司乙肝疫苗采用1ug/ml胃蛋白酶、8mol/L尿素及1/4000甲醛灭活，每剂20ug注射3次，对出生于HBsAg和HBeAg双阳性母亲的婴儿免疫效果为70%左右。

1.3.3疫苗佐剂质量乙肝疫苗具有热稳定性，但一旦冻结，佐剂胶体（氢氧化铝）完全破坏，疫苗随之失效。目前最佳贮运温度是2℃-8℃。

1.4其它因素

1.4.1已发生乙肝病毒的隐性感染即在乙肝疫苗接种前就有潜伏的乙肝病毒感染存在，此种情况不会产生抗体。目前检测两对半的方法如ELISA法的灵敏度还不是很高，这些低水平HBV感染用常规的临床检测方法不能检出，只能用灵敏性高的方法才能检出。姜玮丽［8］用PCR技术检出40名接种乙肝疫苗免疫应答低下者HBVDNA的阳性率为35％(14／40)。由此可见，低水平的HBV感染常为人们所忽略，它是导致乙肝疫苗无应答的重要原因之一。其原理是低水平HBV感染对HBsAg处于免疫耐受状态而对乙肝疫苗不应答。

1.4.2疾病因素营养不良、恶性肿瘤、肾移植、肝移植、血透析[9]、糖尿病[10]、艾滋病[11]等常导致乙肝疫苗免疫应答低下。

1.4.3不良嗜好因素长期大量吸烟、吸毒、酗酒者，免疫功能常受到较

大损害，且尼古丁可致慢性血管收缩，从而干扰疫苗吸收，导致疫苗免疫应答低下。

1.4.4病毒变异由于HBsAg变异，现行的乙肝疫苗免疫产生的抗体对这种变异病毒无效，这种变异的HBV称为疫苗逃逸株。

2乙肝疫苗免疫失败的补救对策

2.1进行加强免疫对乙肝疫苗无应答，且非HBV感染者进行1次或数次的加强免疫是有效的措施，但仍不能完全消除无应答状态。

2.2增加接种剂量对老年人、肿瘤、肾功能衰竭、精神病患者、肥胖患者，应按0、1、6个月免疫程序加大基础免疫剂量。Guan等［12］对进行血液透析的晚期肾功能衰竭病人（年龄范围为23～54岁，平均年龄为40岁）采用0、1、2、12个月免疫程序，每次接种剂量为40ug重组酵母乙肝疫苗，完成最后1针接种后2个月的抗体阳转率为83%（24/29）。

2.3延期接种现代美国儿童学院和美国公众健康服务免疫咨询委员会建议，在健康母亲中，对出生时体重＜2000g的新生儿，等其体重≥2000g或出生后2个月时接种乙肝疫苗。

2.4更换疫苗不同的人群对乙肝疫苗的反应性也不同，重组（酵母）乙肝疫苗的表位决定簇与血源乙肝疫苗和重组（CHO细胞）疫苗的表位不同，用于阻断围产期传播的效果好。Seaworth等13］对慢性肾功能不全病人，在进行透析前分别接种40ug的血源乙肝疫苗和重组乙肝疫苗，第1针接种后的6、7、9、12个月分别采集病人的血清，检测抗-HBs水平，结果发现使用血源乙肝疫苗的病人抗-HBs的阳转率和滴度均高于使用重组乙肝疫苗组。另外，注射含前S基因乙肝疫苗，不仅能减少无反应者的发生，而且可诱导高滴度的抗-HBs。

2.5联用免疫调节剂IL-2是免疫调节因子，有极强的增强免疫功能的作用，国外有资料证明基因工程人IL-2可做疫苗的免疫佐剂，具体应用在幼儿接种乙肝疫苗的过程中，获得极为满意的效果［14］。还可与口服佐剂的联合应用［15］

唾液腺素、牛磺酸等作为口服佐剂是安全的，接种疫苗联合口服佐剂能产生较高的抗体应答。

2.6应用敏感的检测试剂检测抗-HBs时，应用敏感的放射免疫试剂，ELISA试剂敏感性低。

参考文献

[1]马晓健，柳浩．大学生接种不同剂量乙肝疫苗的免疫效果观察[J]．实用预防医学，2005，12(4)：830—831.

[2]袁家麟，吴健，范惠俐．乙肝疫苗免疫后乙型肝炎病毒感染情况调查[J]．上海预防医学杂志，2001．13(9)：427-428.

[3]钱毅，梁雪梅，邹东．乙肝疫苗无、弱应答与HLA—DR2、7、9相关性的研究[J]．免疫学杂志，2001，17(6)：463—465．

[4]刘蓬勃，徐慧文，王学良，等．乙肝疫苗接种无、弱应答与遗传因素[J]．第四军医大学学报，2000，21(1)：3O一33.

[5]梁争论，李河比，张华远，接利-乙型肝炎疫苗无／低应答与HLA关联的研究进展[J]．微生物学免疫学进腱，2004，32(4)：54—57．

[6]涂正坤，吴雄文，刘敏，等．湖北汉旅人群对乙肝疫苗免疫应答能力与

lLA—DRBI等位基因相关性的研究[J]．免疫学杂志，2000．16(1)：45-62.

[7]叶维法，钟振义.肝炎学大典［M］.天津：天津科学技术出版社，1995，1233/1235.

[8]姜玮丽．乙肝疫苗免疫应答低下者帆清HBVDNA检测分析[J]．河南预防医学杂志，1998，

[9]JilkovaE,JilekD,BitterovaZ,etal.HepatitisBvaccinationinpatientswithchronicrenal

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