树突状细胞疫苗对结直肠癌治疗效果的Meta分析常晨1

树突状细胞疫苗对结直肠癌治疗效果的Meta分析常晨1

常晨1张冬冬2李贞奋1王娟3万苗3罗相桂

1.兰州大学第二临床医学院（兰州，730000）；2.兰州大学公共卫生学院（兰州，730000）；3.兰州大学第一临床医学院（兰州，730000）；4.兰州大学基础医学院（兰州，730000）；5.卡罗林斯卡医学院（瑞典，斯德哥尔摩）

【摘要】目的采用Meta分析方法评估树突状细胞疫苗对结直肠癌的治疗效果。方法计算机检索TheCochraneLibrary、PubMed、Embase、WebofScience、CNKI、WanFangData、CBM和VIP数据库，检索时限为建库至2017年8月，搜集树突状细胞疫苗治疗结直肠癌的相关临床研究，同时对纳入研究的参考文献进行回溯补充。由2位研究者独立进行文献筛选、资料提取、纳入研究偏倚风险评价，采用RevMan5.3软件进行Meta分析。结果共纳入8篇研究（n=1609）。Meta分析结果显示：免疫组与对照组3年总体生存率差异无统计学意义[RR=1.43（95%CI：0.90-2.27），P=0.13]，敏感性分析结果显示免疫组在3年总体生存率上优于对照组，且差异有统计学意义[RR=1.18（95%CI：1.05-1.33），P=0.007]；在两组随访期间转移或复发情况上免疫组优于对照组，但差异无统计学意义[RR=0.55（95%CI：0.29-1.03），P=0.06]，进行敏感性分析后结果显示两组随访期间肿瘤转移或复发情况差异有统计学意义[RR=0.39（95%CI：0.22-0.67），P=0.0008]。免疫组主要不良反应为发热，发生率为24.38%。结论树突状细胞疫苗联合化疗与单纯化疗相比对结直肠癌的治疗效果无明显差异，但3年总体生存率及复发或转移情况均有一定改善。受纳入研究量和质量所限，上述结论可能存在偏倚，尚需开展更多高质量研究予以验证。

【关键词】树突状细胞疫苗结直肠癌Meta分析治疗效果

中图分类号：R735.3文献标识码：A文章编号：

TheEfficacyofDendriticCellVaccinesforColorectalCancer:AMeta-Analysis

ChenChang1,DongdongZhang2,ZhenfenLi1,JuanWang3,MiaoWan3,XiangguiLuo3,KunXie4,DangWei5

1.TheSecondClinicalMedicalCollegeofLanzhouUniversity,Lanzhou730000,China;2.SchoolofPublicHealth,LanzhouUniversity,Lanzhou730000,China;3.TheFirstClinicalMedicalCollegeofLanzhouUniversity,Lanzhou730000,China;4.SchoolofBasicMedicalSciences,LanzhouUniversity,Lanzhou730000,China;5.DepartmentofPublicHealthSciences,KarolinskaInstitutet,Stockholm,Sweden.

Abstract

ObjectiveToevaluatetheefficacyofdendriticcell(DC)vaccinesforcolorectalcancerthroughmeta-analysis.MethodsTheCochraneLibrary,PubMed,Embase,WebofScience,CNKI,WanFangData,CBMandVIPdatabasesweresearchedfrominceptiontoAugust2017forclinicaltrialsaboutDCvaccinesforcolorectalcancer,andrelevantreferencesweremanualscreened.Tworeviewersindependentlyscreenedliteratures,extracteddata,andassessedtheriskofbiasofincludedstudies.Thenmeta-analysiswasperformedusingRevman5.3software.ResultsAtotalof8studiesincluding1609patientswereincluded.Theresultsofmeta-analysisshowedthattherewerenosignificantdifferencesbetweentwogroupson3-yearoverallsurvivalrate[RR=1.43(95%CI：0.90-2.27),P=0.13].Theresultofsensitiveanalysisshowedthatthedifferencebetweentwogroupsissignificantand3-yearoverallsurvivalwasincreasedingroupI[RR=1.18(95%CI：1.05-1.33),P=0.007].Astothesituationofmetastasisandrecurrence,groupIshowedmorebenefitswithnosignificantdifferences[RR=0.55(95%CI：0.29-1.03),P=0.06],andthesensitiveanalysisshowedameaningfulresultwithstatisticaldifferences[RR=0.39(95%CI：0.22-0.67),P=0.0008].ThemainadversereactioningroupIwasfever,whoseratewas24.38%.ConclusionDCvaccinescombinedwithchemotherapyhassimilareffectstochemotherapyalone.Butboth3-yearoverallsurvivalandthesituationofmetastasisandrecurrencehadimprovedingroupItosomeextent.Duetolimitedqualityandquantityoftheincludedstudies,theaboveconclusionneedtobeverifiedbymorehigherqualitystudies.

Keywordsdendriticcellvaccines;colorectalcancer;Meta-analysis;efficacy

[中图分类号]R2[文献标号]A[文章编号]2095-7165（2018）23-0291-04

结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，我国的结直肠癌发病数和死亡数在亚洲乃至全球均占有较大比例[1]。由于直肠解剖位置的特殊性，早期肿瘤不易被发现，大多数患者就诊时已处于局部中晚期，错失了最佳治疗时机。目前结直肠癌的治疗主要以手术、放疗、化疗为主，但其疗效并不理想，约三分之二接受过根治手术的患者会发生复发或远处转移[2]。反复的手术配合放、化疗虽能延缓肿瘤进展，但很难达到彻底清除肿瘤细胞的目的，放化疗所带来的副作用会严重影响患者的生活质量,也易引起肿瘤耐药[3]。近年来肿瘤免疫治疗越来越受到研究人员关注，已有研究证实树突状细胞（DendriticCells,DC）疫苗的抗肿瘤效果[4]，这种免疫疗法通过恢复甚至重建患者免疫系统来杀伤肿瘤细胞，具有安全性高、不良反应小等优势，已经成为继手术治疗、放、化疗之后的重要治疗方法[5]。目前已有多篇临床研究评价树突状细胞疫苗的效果，但尚缺乏系统评价研究明确树突状细胞疫苗的临床价值。本研究旨在评价树突状细胞疫苗用于治疗结直肠癌的临床效果。

1.资料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1研究类型随机对照试验（RCT），队列研究。

1.1.2研究对象经病理组织确诊为结直肠癌且已行手术治疗的患者。患者年龄、病程及种族不限。

1.1.3干预措施免疫组（I）在术后化疗的同时，接受负载自体结直肠癌细胞抗原的DC细胞疫苗（剂量、用法不限）治疗；对照组（C）单纯接受术后化疗（化疗药物类型、剂量、用法不限）。

1.1.4结局指标主要结局指标为3年总体生存率、随访期转移或复发情况，次要结局指标为3年无瘤生存率、主要免疫细胞比率变化、血肿瘤标志物（CEA）含量变化和不良反应等。

1.1.5排除标准①重复发表；②非中、英文；③会议摘要；④无法获取全文。

1.2文献检索

计算机检索TheCochraneLibrary、PubMed、Embase、WebofScience、CNKI、WanFangData、CBM和VIP数据库，检索时限从建库至2017年8月，搜集DC疫苗治疗结直肠癌的相关临床研究，同时对纳入研究的参考文献进行回溯补充。以PubMed为例，具体检索策略见框1。

框1PubMed检索策略

#1colorect*ORcolon*ORrectalORrectum*

#2Tumor*ORcancer*ORNeoplasm*

#3"dendriticcell*"OR"interdigitatingcell*"OR"veiledcell*"ORDC

#4vaccin*ORbacterin*

#5#1AND#2AND#3AND#4

1.3文献筛选及资料提取

由2位研究者独立进行文献筛选和资料提取，并交叉核对，如遇分歧则与第三位研究者讨论解决，未完整报告的资料尽量与作者联系予以补充。文献筛选首先通过阅读文题和摘要排除与主题无关的文献，余下文献阅读全文后决定纳入与否，无法获取全文的文献，则通过与作者联系索取。制定资料提取表提取以下数据：①文献基本信息：第一作者、发表年份、研究类型；②研究对象特征：样本量、平均年龄、结直肠癌分期；③干预措施：疫苗类型、剂量、用法；④结局指标。

1.4偏倚风险评价

对于RCT，采用Cochrane系统评价手册5.1.0[6]的6个条目行文献偏倚风险评估：随机序列的生成，分配隐藏，实施者和参与者的双盲，结局评估中的盲法，结果数据不完整，选择性报告与其他偏倚；对于队列研究，采用ROBINS-I工具[7]的7个条目进行文献偏倚风险评估：混杂偏倚，选择偏倚，分组偏倚，偏离既定干预/混杂干预偏倚，缺失数据，结局指标测量，选择性报告结果，最后进行总体偏倚评估。方法如下：若7个条目均为低偏倚则总体评价为低偏倚；但若有1个条目评为中偏倚、高偏倚或严重偏倚，则总体评价对应最低的评价结果；若原始研究无明确信息提示其在7个条目中的任何一条的偏倚程度，即不清楚，则总体评价为不清楚。

1.5统计分析

采用RevMan5.3软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度（RR）及其95%CI合并数据；计量资料采用标准均数差（SMD）及其95%CI合并数据。通过计算I2值评估各研究间异质性的大小，若无统计学异质性（I2＜50%）则采用固定效应模型合并，若有统计学异质性（I2≥50%）则采用随机效应模型。若各研究结果间存在统计学异质性（I2≥50%），则进行敏感性分析寻找异质性来源。Meta分析的检验水准为α=0.05。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2.结果

2.1文献检索结果

检索获得相关文献3358篇，经剔除重复文献、题目摘要筛选、全文筛选后，最终纳入8篇研究[8-15]，其中5篇[9,11-14]为RCT，3篇[8,10,15]为队列研究。通过回溯纳入研究的参考文献，未获得新的相关文献。文献筛选流程及结果见图1。

2.2纳入研究基本特征与偏倚风险评价

纳入研究的发表时间为2010年到2016年，均为国内研究。共纳入1609例结直肠癌患者，免疫组614例，对照组995例。纳入研究的基本情况表见表1。纳入的5篇[9,11-14]RCT均未报告随机方法、分配隐藏及其他偏倚来源，均无选择性报告研究结果的行为，由于试验本身操作的局限性，无法对研究者和受试者施盲，实施偏倚均为高偏倚。纳入的3篇[8,10,15]队列研究总体评价均为中等偏倚。详细偏倚风险评估结果见表2及表3。

2.3Meta分析结果

2.3.13年总体生存率3篇研究[9-10,13]报告了3年总体生存率，共纳入307例患者，其中免疫组93例，对照组214例。各研究结果间有统计学异质性（P=0.08，I2=60%），随机效应模型Meta分析结果显示两组3年总体生存率差异无统计学意义[RR=1.43（95%CI：0.90-2.27），P=0.13]（图2）。敏感性分析发现，剔除Gao2014[9]后，其余2篇研究[10,13]间无统计学异质性（P=0.59，I2=0），固定效应模型Meta分析结果显示两组3年总体生存率差异有统计学意义[RR=1.18（95%CI：1.05-1.33），P=0.007]。

2.3.2随访期转移或复发情况4篇研究[8,12-14]报告了随访期间肿瘤转移或复发情况，共纳入342例患者，其中免疫组136例，对照组206例。鲍传庆2010[12]报告了DucksC2期病例的转移情况；何平2011[13]报告了复发、转移及复发合并转移情况；王铁2016[14]报告了复发情况；Niu2014[8]报告了可切除组结直肠癌患者的复发情况。各研究结果间存在统计学异质性（P=0.07，I2=57%），随机效应模型Meta分析结果显示两组随访期间肿瘤转移或复发情况差异无统计学意义[RR=0.55（95%CI：0.29-1.03），P=0.06]（图3）。敏感性分析发现，剔除Niu2014[8]后，其余3篇研究[12-14]间无统计学异质性（P=0.43，I2=0），固定效应模型Meta分析结果显示两组随访期间肿瘤转移或复发情况差异有统计学意义[RR=0.39（95%CI：0.22-0.67），P=0.0008]。

2.3.33年无瘤生存率2篇研究[9,13]报告了3年无瘤生存率，共纳入54例患者，其中免疫组21例，对照组33例。各研究结果间存在统计学异质性（P=0.06，I2=72%），随机效应模型Meta分析结果显示两组3年无瘤生存率差异无统计学意义[RR=2.21（95%CI：0.58-8.43），P=0.25]（图4）。

2.3.4主要免疫细胞比率变化3篇研究[11-12,14]报告了CD3+细胞、CD4+细胞、CD8+细胞治疗前后比率变化，2篇研究[11-12]报告了NK细胞治疗前后比率变化。考虑到各研究基线水平不一致，依据统计学方法将各研究报告的数据处理为治疗前后差值后行Meta分析（图5）。①CD3+细胞比率差值：Meta分析共纳入365例患者，其中免疫组188例，对照组177例。各研究结果间存在统计学异质性（P＜0.00001，I2=94%），随机效应模型Meta分析结果显示两组治疗前后CD3+细胞比率差值差异无统计学意义[RR=1.14（95%CI：-0.07-2.36），P=0.06]。②CD4+细胞比率差值：Meta分析共纳入365例患者，其中免疫组188例，对照组177例。各研究结果间存在统计学异质性（P＜0.00001，I2=89%），随机效应模型Meta分析结果显示两组治疗前后CD4+细胞比率差值差异无统计学意义[RR=0.67（95%CI：-0.15-1.50），P=0.11]。敏感性分析发现，剔除王铁2016[14]后，其余2篇研究[11-12]间统计学异质性明显降低（P=0.24，I2=27%），固定效应模型Meta分析结果显示两组治疗前后CD4+细胞比率差值差异无统计学意义[RR=0.18（95%CI：-0.05-0.41），P=0.13]。③CD8+细胞比率差值：Meta分析共纳入365例患者，其中免疫组188例，对照组177例。各研究结果间存在统计学异质性（P＜0.00001，I2=97%），随机效应模型Meta分析结果显示两组治疗前后CD8+细胞比率差值差异无统计学意义[RR=1.08（95%CI：-0.82-2.97），P=0.27]。敏感性分析发现，剔除王铁2016[14]后，其余2篇研究[11-12]间无统计

表1纳入研究的基本特征

I/C：免疫组（化疗+DC疫苗）/对照组（化疗）；Ag-DC疫苗：负载自体肿瘤细胞抗原的树突状细胞疫苗；CIK：细胞因子诱导杀伤细胞；DC-AT：树突状细胞与活化T细胞融合细胞；ATC：活化T细胞；i.v.：静脉注射；i.d.：皮内注射；i.h.：皮下注射；i.p.：腹腔注射；①3年总体生存率；②随访期转移或复发情况；③3年无瘤生存率；④主要免疫细胞比率变化；⑤血肿瘤标志物（CEA）含量变化；⑥不良反应。

*中位数

学异质性（P=0.77，I2=0），固定效应模型Meta分析结果显示两组治疗前后CD8+细胞比率差值差异无统计学意义[RR=0.08（95%CI：-0.15-0.32），P=0.49]。④NK细胞比率差值：Meta分析共纳入283例患者，其中免疫组148例，对照组135例。各研究结果间存在统计学异质性（P＜0.00001，I2=94%），随机效应模型Meta分析结果显示两组治疗前后NK细胞比率差值差异无统计学意义[RR=1.10（95%CI：-0.96-3.15），P=0.30]。

图1文献筛选流程及结果

表2纳入RCT的偏倚风险评价

*试验本身无法对研究者和受试者施盲

表3纳入队列研究的偏倚风险评价

2.3.5血肿瘤标志物（CEA）含量变化2篇研究[8,14]报告了血肿瘤标志物（CEA）含量变化，共纳入286例患者，其中免疫组114例，对照组172例。考虑到各研究基线水平不一致，依据统计学方法将各研究报告的数据处理为治疗前后差值后行Meta分析合并结果。各研究结果间存在统计学异质性（P=0.10，I2=62%），随机效应模型Meta分析结果显示两组治疗前后血肿瘤标志物（CEA）治疗含量差值差异无统计学意义[RR=-0.01（95%CI：-0.43-0.41），P=0.96]（图6）。

2.4不良反应

纳入研究均报告的免疫组不良反应为发热、皮疹、腹泻、里急后重、恶心呕吐、白细胞减少、血小板减少、贫血、肝功能降低等，均为轻微不良反应。各研究报告最常见的不良反应为发热。Du2015[10]显示免疫组发热发生率为2.67%（8/72）。鲍传庆2010[12]显示免疫组发热发生率为14.29%（2/14）。何平2011[13]显示免疫组发热发生率为12.50%（1/8）。朱卫2016[15]显示免疫组发热发生率为25.21%（61/242）。Niu2014[8]显示免疫组发热发生率为38.57%（27/70）。Gao2014[9]未单独报告免疫组中结直肠癌患者的发热人数，无法计算。Lin2016[11]及王铁2016[14]报告的不良反应中未统计发热情况。

图6两组治疗前后血肿瘤标志物（CEA）含量差值的Meta分析

3.讨论

本Meta分析结果显示DC疫苗联合化疗对结直肠癌患者的3年总体生存率及转移或复发情况有一定改善，但与单纯化疗相比两组差异无统计学意义，行敏感性分析后3年总体生存率及转移或复发情况两组差别有统计学意义，免疫组优于对照组。虽然在3年无瘤生存率、主要免疫细胞比率变化、血肿瘤标志物（CEA）含量变化上两组差别无统计学意义。DC疫苗已被众多体内外试验证实具有安全有效的抗肿瘤效果[17]。本文与Nagorsen等[18]及Rao等[19]的研究结果一致。

目前临床上针对中晚期结直肠癌患者一般采用手术切除结合放化疗的方法，能够有效预防结直肠癌的局部复发，但对总生存率无明显改变[2]。通过使树突状细胞负载肿瘤细胞相关抗原并回输患者体内的方法，能有效激活人体内CD4+T细胞和CD8+T细胞，产生IL-12等细胞因子，诱导T细胞、NK细胞产生大量肿瘤坏死因子、穿孔素和颗粒酶，发挥抗肿瘤效应[20]。根据本Meta分析的结果，树突状细胞疫苗联合化疗的治疗方法不仅在一定程度上能改善肿瘤的复发或转移情况，还能提高患者的总体生存率。

主要结局指标3年总体生存率Meta分析结果显示免疫组与对照组差异无统计学意义，进行敏感性分析剔除异质性较大的研究后，结果有统计学意义，提示免疫组优于对照组。Gao2014[9]纳入免疫组的14名患者中治疗前已出现复发或转移情况的有5名，对照组则有12名，存在一定的选择偏倚，造成较大的异质性。主要结局指标转移或复发情况Meta分析及敏感性分析结果与3年总体生存率一致。Niu2014[8]按照疾病进展程度将患者分为肿瘤可切除组及肿瘤进展组，仅计算了肿瘤可解除患者术后的复发情况，存在较大的方法学异质性。次要结局指标主要免疫细胞比率变化、血肿瘤标志物（CEA）含量变化等Meta分析结果显示免疫组与对照组差异无统计学意义，可能与各研究间患者个体差异较大，以及数据转换造成的估计偏倚有关。

DC疫苗抗肿瘤疗法作为一种新兴方法，尚处于试验阶段，高质量临床研究数量不足。受纳入研究数量、质量的影响，本Meta分析结果的论证强度有以下的局限性：本文Meta分析共纳入8篇研究，从纳入研究的质量来看，纳入的5篇RCT均未报告具体随机方法及分配隐藏情况，可能导致选择偏倚[16]；纳入的3篇队列研究总体评价均为中等偏倚。由于纳入研究少，尚不能通过漏斗图法进行发表偏倚的检测，也无法对患者年龄、病程、DC疫苗剂量剂型用法等进行进一步的亚组分析。本研究合并RCT及队列研究的结果，两种不同研究类型间存在方法学异质性，可能给Meta分析结果带来偏倚。纳入各研究之间随访时间不同，可能造成测量偏倚。本Meta分析纳入文献语种为英文和中文，排除其它语种，且纳入研究均为国内研究，可能造成分布偏倚。但本Meta分析仍具有以下优势：①本研究为首个系统评价DC疫苗对结直肠癌治疗效果的Meta分析；②进行了广泛、全面的信息检索；③为后续DC疫苗的临床研究以及结直肠癌的临床治疗提供一定方向和参考价值。

综上所述，接受DC疫苗联合化疗的患者3年总体生存率以及转移或复发情况与单纯化疗的患者无明显差异，但可能有一定改善。受纳入研究数量和质量的影响，本研究结论尚需更多高质量研究的支持。

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收稿日期：2018-04-02修回日期：

基金项目：兰州大学学生创新创业行动计划项目（20171073001468）

作者简介：常晨（1996年~），女，甘肃敦煌人，兰州大学第二临床医学院临床医学本科在读。电话：18089371185；E-mail：changch1008@163.com

通讯作者：常晨。E-mail：changch1008@163.com，电话18089371185.