表观遗传学的研究进展

表观遗传学的研究进展

王艳秋1张天娥2（通讯作者）刘荣强淮文英

成都中医药大学成都610075

【摘要】表观遗传学是研究没有DNA序列变化但能产生可遗传的基因功能变化的学科，被定义为染色体区域的结构性适应以便于记录、传导信号和保持改变活动状态。研究的重点是识别和理解作为表型变异基础的精确的分子变异，已证实环境变化可以促成基因表观修饰，表观修饰也可能引起基因改变，这种改变具有可遗传性且与人类的表型、多种疾病发生关系密切，对表观遗传学的研究提供了解开疾病潜在生物学机制的希望，并具有作为疾病或疾病进展的生物标记物的潜力。本文综述了表观遗传的特点和研究内容。

【关键词】表观遗传学；DNA甲基化；组蛋白修饰；综述

AdvancesofResearchonEpeigenetics

WangYanqiu，ZhangTiane，LiuRongqiang，HuaiWenying

（ChengduUniversityofTCM，Chengdu610075，China）

Abstract：EpigeneticsisasubjectthatstudiesthechangesingeneticfunctionthatcanbeinheritedwithoutDNAsequencechanges.Itisdefinedasthestructuraladaptationofthechromosomalregiontofacilitatetherecording，transmissionofsignalsandtomaintainthechangingstateofactivity.Thefocusofthestudyistoidentifyandunderstandtheprecisemolecularvariationbasedonthebasisofphenotypicvariation.Ithasbeenprovedthatenvironmentalchangescancontributetogenesurfacemodification，andapparentmodificationmayalsocausegeneticchange.Thischangeishereditableandcloselyrelatedtohumanphenotypeandvariousdiseases，andstudiesepigeneticsItprovideshopeforsolvingthepotentialbiologicalmechanismofdiseaseandhaspotentialasabiomarkerfordiseaseordiseaseprogression.Thecharacteristicsandresearchcontentsofepigeneticsarereviewedinthispaper.

Keywords：epigenetics；DNAmethylation；histonemodification；review

表观遗传是指基因的DNA序列不发生改变而基因的表达水平和功能发生改变，并产生可遗传的表型，这种表型在细胞增殖和生长发育过程中能稳定传递。将那些通过不涉及初级核苷酸序列、机制稳定、影响基因表达的过程定义为表观遗传过程[1]，这一过程包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑等。

1表观遗传学的概念

在基因组研究不涉及DNA序列改变的基因表达和调控的可遗传变化，或者说是研究从基因演绎为表型的过程和机制的学科就是表观遗传学（Epigenetics）。1942年，Waddington首次提出现代Epigenetics的概念，明确地将表观遗传学定义为研究表型与基因型之间的关系，并指出表观遗传与遗传是相对的。自此以后，人们对表观遗传学的理解有了不断的发展，在分子生物学、发展生物学和进化生物学的发展过程中，表观遗传学已成为一个多方面的概念，其含义取决于它所使用的生物学科[2]。目前，表观遗传学成为了涉及细胞分化和发育、代谢、疾病、表型变异、遗传甚至文化等多种生物学现象的最活跃的生物学研究领域之一。

2表观遗传的特点

2.1可遗传性

同传统的遗传学特征性改变一样，表观遗传引起的表型改变通过有丝分裂或减数分裂，能在细胞或个体世代间遗传。表观遗传的跨代遗传被定义为“在没有任何环境暴露的情况下，表观遗传信息在世代间的传代传递”[3]。但关于跨代表观遗传学的观点存在许多争议。有研究认为，通过经验获得的表观遗传标记是传给后代的，但正如表观遗传学的许多领域一样，定义缺乏精确性[4]，并且有关表观遗传可遗传机制研究还不是很深入。如YangJ[5]等在实验条件下，将蠕虫暴露在三种不同的重质原油下，对暴露的亲本虫（P0）和连续3代未暴露后代（F1-3代）进行了生长、繁殖和组蛋白甲基化的监测，发现全寿命暴露处理组暴露的P0代的生殖潜能降低，且在未暴露的P0虫后代中生殖也受到抑制，重质原油暴露后的生殖毒性可能是可遗传的。有研究表明，妊娠暴露于束缚压力和强迫游泳会增加早产的风险和新生儿的不良结局，这种环境应激能促进表观遗传的改变，从而传递给后代以诱发疾病[6]。个体在发育过程中的任何时间暴露（F0代）会导致该个体和将产生下一代（F1代）的生殖细胞（精子或卵子）暴露。怀孕雌性暴露了F0代雌性、F1代胎儿和生殖系，从而产生F2代[7]。如下图：

2.2不涉及DNA序列变化

表观遗传不涉及DNA序列的变化或者不能用DNA序列变化来解释。同卵双生子是最能说明此问题的例子：由于同卵双生子来源于同一个合子，它们在遗传上几乎完全相同，但随着年龄的增长双生子之间会出现一些差异如外貌、疾病易感性等，通常认为“表观遗传修饰”是导致遗传物质一致的MZ出现个体差异的主要原因[9]，这使得其成为寻找表型不一致的表观遗传现象的理想模型。DNA甲基化是表观遗传的机制之一，研究发现多种癌细胞内存在异常的去甲基化行为，低甲基化程度随着癌症的恶化而加强，GanY[10]等用结肠癌细胞株探讨ANRIL、P15、P14和P16在同一位点转录的关系及其调控机制发现ANRIL和P16在人细胞中协同转录，并受转录起始点周围P16CpG岛甲基化状态的调控。这种甲基化修饰与肿瘤的发生关系密切，并未涉及到细胞DNA序列的改变。

2.3可逆性

引起表观遗传修饰机制中的DNA甲基化、染色质重塑等现象在体内、体外实验证实都是可逆的，导致表观遗传的可逆性，也有较少的学者描述为基因活性或功能的改变。GuoY[11]等用姜黄素作用于AOM-DSS小鼠研究结肠炎与结肠癌之间的关系时发现TNF在AOM-DSS小鼠中表现为DNACpG甲基化降低，而姜黄素能逆转AOM-DSS诱导的TNF去甲基化，首次证明了结肠炎相关性结肠癌炎症应答中DNACpG甲基化的变化及姜黄素逆转其CpG甲基化的变化。有研究发现DIRAS3的下调与卵巢癌和乳腺癌的进展有关，其可能机制是启动子区DNA甲基化，这种表观遗传机制的潜在可逆性使其更有可能成为癌症治疗的新模式[12]。表观遗传变化不同于基因突变，是可逆的，这一事实突出了一个独特的机会，即可以通过使用能够调整表观变异模式的药物来治疗或缓解某些疾病，这也为治疗人类疾病提供了乐观的前景。

2.4渐变性

传统的遗传学改变的特征是突变的遗传过程，表观遗传学改变的特征是渐变的遗传过程，但二者均可以发生在发育的任何时期。RichmondRC[13]等调查了一项叶酸补充试验，结果表明，孕妇补充叶酸的使用与子代DNA甲基化的变化有关，这些甲基化改变位于与胚胎发育、免疫反应和细胞增殖有关的基因中且在子宫暴露后持续了许多年。父系遗传的直接模式可能是通过精子介导的，父系超重/肥胖可能通过精子遗传和表观遗传变化来诱导后代表型的改变[14]。这种亲代表型变化通过表观遗传标记遗传到到子代都是一个渐变的过程。此外，细胞的衰老及肿瘤的发生也都是一个渐变的过程，并且这些过程都涉及到DNA甲基化水平的改变。其特征是启动子CPG岛改变了基因或组蛋白修饰。因此抑癌基因的高度甲基化和癌基因的全局低甲基化成为了表观遗传修饰研究的热点。

3表观遗传学的研究内容

3.1DNA甲基化

DNA甲基化（DNAmethylation）是DNA序列中最常见的发生在CpG二核苷酸和组蛋白胞嘧啶结构上的一种化学变化，主要发生在N末端，最终影响DNA与染色质修饰蛋白的相互作用[15]。DNA甲基化在哺乳动物的生长发育、基因调控和疾病易感性中起着至关重要的作用。McGeeM[16]等研究发现母体营养在胎儿和胎盘发育中起着关键作用，部分原因是通过DNA甲基化提供了建立胎儿基因组结构和功能所需的甲基群。S.Voisin[17]等通过对有关体力活动及其对DNA甲基化状态的影响的论文的总结发现急慢性运动对人类DNA甲基化有显著的影响，具有高度的组织和基因特异性。上述这些研究成果都将有助于揭示一些疾病表型与DNA甲基化之间的关系，探讨疾病发生的分子机制。

3.2组蛋白修饰

组蛋白是指在真核生物的细胞核中与DNA结合而存在的碱性蛋白的总称，是染色体的基本结构蛋白，而组蛋白修饰是表观遗传研究的重要内容。Gergely[18]等研究发现从草本植物根茎中提取的甾体皂甙知母皂苷A-III（TA-III）能强烈抑制乳腺癌细胞中致癌表型调节因子PcG蛋白BMI1的表达，可以成功地抑制PcG蛋白BMI1和PcG蛋白活性被提高的肿瘤的生长。AndrewH[19]等研究发现肿瘤相关成纤维细胞可导致组蛋白去乙酰化酶（HDACi）疗效降低，而HDACi与AP-1信号通路的化学抑制剂结合，可减轻成纤维细胞的炎症表型，并可能提高HDACi在富含间质的实体肿瘤的疗效。可见组蛋白修饰模式的多样性，一些修饰模式可以在一定程度上影响基因的表达，有益于某些疾病的诊断、治疗和药物的开发。

3.3染色质重塑

染色质重塑（chromatinremodeling）是指染色质位置和结构的变化，是由染色质重塑复合物介导的一系列以染色质上核小体变化为基本特征的生物学过程。染色质重塑因子在真核生物细胞中根据所含功能结构域大致分为SWI/SNF、ISWI、CHD和INO80四家族，这些因子以不同形式影响基因转录活性，如果出现异常将影响细胞内各种生物学过程的正确运行[20]。研究发现SWI和SNF突变体具有相似表型，等位基因sin2对它们均有抑制作用，从而形成了一种抗组蛋白抑制的多蛋白SWI/SNF复合物，已经知道人源SWI/SNF因子在人类发育和癌症发生过程中有着至关重要的作用[21]。染色质结构和功能的协调变化可能的机制是细胞核组蛋白的翻译后修饰和ATP依赖的染色质重构酶的作用，这些机制通常协同调节。位点特异性组蛋白修饰可以促进染色质重塑酶的合成，而染色质重塑酶也可以影响组蛋白的修饰状态[22]。这些功能相互作用通常是复杂、短暂的，并且经常需要无数附加因素，从而发挥对基因表达的调控。

3.4非编码RNA

从基因组上转录而来，但不编码蛋白质的RNA称为非编码，相关研究已取得了一定的进展[23]。目前已有多种miRNA治疗方法正在进行临床前试验，如MRX34的治疗性miRNA被用于治疗癌细胞，Alport综合征、心肌梗死重塑、心肌纤维化、红细胞生成异常、心脏代谢疾病和慢性心力衰竭等[24]。HuL[25]等研究发现自然流产孕妇滋养细胞中结合蛋白ZEB1的表达下降，H19INcRNA的表达与ZEB1呈正相关，ZEB1在滋养细胞中的表达下调可能与流产有关，H19INcRNA可能调控ZEB1的表达。LiY[26]等检测了52例乳腺癌组织和5例乳腺癌细胞系中长IncRNAFENDRR的表达，发现FENDRR能抑制乳腺癌细胞的增殖和迁移，促进细胞凋亡，在乳腺癌细胞系和癌组织中的表达低于癌旁正常组织，在乳腺癌的生长和发展中起着重要作用。非编码序列信息的不断发现，有望使其成为诊断疾病和开发药物的生物学标志，具体机制尚需进一步研究。

3.5X染色体失活

哺乳动物雌雄性X染色体数量不同，雌性X染色体失活可以实现两性间X连锁基因产物的剂量补偿。X失活是染色体表观遗传调控的一个突出例子，涉及到大约1000个基因的发育沉默。其机制如镶嵌细胞表型；X染色体失活的有丝分裂遗传力与发育可逆性、DNA启动子甲基化、组蛋白翻译后修饰等，这些不同的特征被认为起到协同作用，维持X不活跃状态。X染色体失活导致两条X染色体之一在早期发育过程中转录沉默受到高度调控，失活偏移时可导致多种疾病，如乳腺癌、肺癌及一些具有侵袭性的肿瘤等。Zhang[27]等研究发现肿瘤类型间普遍存在的染色体全基因剂量再平衡是促进肿瘤进展的重要机制，为肿瘤的指标提供了一种新角度。目前，越来越多的研究表明遗传和表观遗传缺陷都可能影响肿瘤中沉默的x染色体，这也为为进一步研相关肿瘤开辟了研究途径。

4结语

近几十年来，全基因组测序技术等的出现使有关表观遗传遗传的发展较为迅速，但相关研究一直集中在通过候选基因寻找与疾病相关的基因和位点，揭示罕见和更常见的等位基因和结构变异对疾病风险的影响，而针对表观遗传因素的药物研究仍然有限。通过对表观遗传可逆性、遗传性等特点和机制的研究，能制定与常见复杂疾病相适应的个性化治疗方案，尽管表观遗传研究取得了长足发展，但面临的挑战依然艰巨，需要更多的研究去进一步提供理论和临床实践的支撑。

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*四川省科学技术厅公益项目（NO：2007SGY002）；2016年度学术和科技带头人培养资助项目

作者简介：王艳秋，女，1988-7-21，河南周口，硕士研究生，研究方向：藏象生物学基础与应用研究，

通讯作者：张天娥，女，1970-1-12，河北饶阳，成都中医药大学教授，硕士研究生导师，研究方向：证候分子生物学基础与临床。