醋酸泼尼松结肠定位肠溶片的制备与质量控制

醋酸泼尼松结肠定位肠溶片的制备与质量控制

马全龙许东升

马全龙1许东升2

(1山东新宝医药有限公司250131;2山东省医药公司250013)

【中图分类号】R96【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2011）35-0054-02

糖皮质激素是治疗溃疡性结肠炎(UC)不可或缺的药物，目前治疗UC诱导缓解的主要药物是糖皮质激素,对于重度UC和暴发型UC，糖皮质激素治疗是首选的治疗方法，治疗效果达60%～83.9%,对于轻度患者，尽早使用激素，可防止病情向中、重度发展；对于中度患者，应足量使用激素，防止向重度发展[1]。醋酸泼尼松具有抗炎、抗过敏、抗风湿、免疫抑制作用,为提高其对UC的疗效，我们根据醋酸泼尼松的作用特点和临床需求，研制了醋酸泼尼松结肠定位肠溶片。

1仪器与试剂

1.1仪器

RC-6型溶出度测试仪(天津市国铭医药设备有限公司)；高效液相色谱仪（SSI）；AE135型电子分析天平（瑞士METTLER）；TDP型单冲压片机(上海天祥健台制药机械有限公司)；BG-10高效薄膜包衣机(上海中联制药装备有限公司)。

1.2试药

醋酸泼尼松原料(浙江仙琚制药股份有限公司)，醋酸泼尼松对照品(中国药品生物制品检定所)；聚维酮(PVP)、微晶纤维素（PH101）(安徽山河药用辅料股份有限公司)，羧甲淀粉钠(CMC-Na)，预胶化淀粉、硬脂酸镁(山东聊城阿华制药有限公司)，EudragitS-100(德国罗姆公司)，乳糖（新西兰乳糖有限公司），滑石粉(莱州市玉凤滑石有限公司)。

人工胃液:盐酸9mL→1000mL；人工肠液:pH6.8磷酸盐缓冲液(PBS)；人工结肠液:pH7.8的PBS。

2方法

2.1肠溶片的制备

2.1.1片芯的制备

预试验后，以稀释剂、崩解剂和粘合剂设计了3因素3水平的正交设计以优化处方,按确定的处方，将主药与辅料混合均匀，以不同粘合剂制粒，干燥，整粒，加入滑石粉和硬脂酸镁,压片，即得。每片含醋酸泼尼松5mg。

2.1.2包衣

预试验后，根据文献[2]选用丙烯酸树脂型EudragitS-100为包衣材料，在高效薄膜包衣机中进行包衣，其工艺条件为：转速3-6r/min，雾化压力0.25Mpa，包衣过程中随时调整进风温度，使出风温度保持在45℃以内，逐步将转速调整至6r/min,包衣增重为素片的10%，包衣片降至常温后关机，将包好的薄膜衣片装入洁净的干布袋内，置干燥器内存放24h。

2.2含量测定[3]

取本品20片，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于醋酸泼尼松5mg），置50mL量瓶中，加甲醇30mL，充分振摇使醋酸泼尼松溶解，用甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液20μL，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取醋酸泼尼松对照品适量，精密称定，用甲醇溶解并定量稀释制成每1mL中约含0.1mg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

2.3含量均匀度

取本品1片，置50mL量瓶中，加甲醇适量，超声使醋酸泼尼松溶解，放冷，用甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量续滤液20μL，照含量测定项下的方法测定，按外标法以峰面积计算每片的含量。

2.4释放度的测定

由于本品释放度检查需要在3种不同溶液中进行，故采用转篮法测定释放度，以方便置换释放介质，观察该片在不同溶液中的崩解情况，并测定释放度。

按照中国药典2010年版二部溶出度测定法第二法的(二)法，以人工胃液600mL为溶剂，转速100r•min－1，依法操作，2h时检查崩解情况并立即弃去人工胃液，加入pH6.8的PBS，继续测定，3h时检查崩解情况并立即弃去pH6.8的PBS，加入pH7.8的PBS与0.25%十二烷基硫酸钠的混合溶液6000mL，继续测定，分别在5、10、20、30、45、60min各取液2mL，并及时在容器中补充新介质2mL，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取醋酸泼尼松对照品10mg，精密称定，置100mL量瓶中，加无水乙醇10mL，振摇使溶解，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液与对照品溶液各20μL，照含量测定项下的方法，依法测定。按外标法以峰面积计算每片的溶出量。限度为标示量的70%，应符合规定。

3结果

3.1片芯处方正交试验

在预试验的基础上，选用L9(33)表进行试验，3因素分别为稀释剂(A)、崩解剂(B)和粘合剂(C)，因素水平见表1，结果见表2,方差分析见表3。

表1正交试验因素水平

方差分析结果表明，各因素对醋酸泼尼松溶出度的影响大小顺序为A>C>B，以综合评分最高为评判标准，应选A3B1C3，处方如下:以微晶纤维素PH101:乳糖为1:1为稀释剂,羧甲淀粉钠为崩解剂,聚维酮为粘合剂效果最好。

3.2肠溶片的制备

按处方称取已过120目筛的醋酸泼尼松与适量乳糖研匀后按等量递加法混匀,加入剩余乳糖、微晶纤维素、羧甲淀粉钠混合均匀，以5%聚维酮的乙醇溶液制软材，20目尼龙筛制粒，70℃干燥，18目筛整粒，加入滑石粉和硬脂酸镁，混匀，压片，包衣，晾片，包装，即得。

3.3含量测定不同批次醋酸泼尼松结肠定位肠溶片含量测定结果，见表4。

表4样品含量测定结果（n=3）

3.4均匀度的测定经测定本品10片的含量均匀度，A+1.8S=4.82＜15,符合规定。

3.5释放度的测定3批醋酸泼尼松结肠定位肠溶片在1h的释放结果见图1。

图1醋酸泼尼松结肠定位肠溶片的释放曲线

4讨论

醋酸泼尼松在水中不溶解,为增加醋酸泼尼松的溶出度,将醋酸泼尼松过120目筛,在微晶纤维素PH101与普通微晶纤维素和微晶纤维素PH102的对比试验中，以微晶纤维素PH101最好；聚维酮对于疏水性药物，不但易于湿润，并且能使疏水性药物颗粒表面变为亲水性，有利于片剂的崩解和药物的溶出[4]。选用乳糖作为稀释剂,同主药按等量递加法混和研匀，可使制剂均匀和主药粒径减小以促进溶出。

本实验通过正交试验筛选表明，采用正交设计，以醋酸泼尼松溶出度为指标评价处方的优劣，最反映片剂的质量优劣，从而提高药物疗效。在pH依赖型释药系统中，结肠定位肠溶片的包衣材料、衣膜厚度和包衣工艺均对片剂质量有较大影响，应根据生产工艺的实际情况作进一步调整。

参考文献

[1]宋卫生，刘思德.溃疡性结肠炎药物治疗进展.中国消化内镜.2008,2(4):18-20.

[2]李胜利，马全龙.硫唑嘌呤结肠定位肠溶片的制备与质量控制.现代中西医结合杂志,2010,19(25):3228-3229.

[3]国家药典委员会编．中华人民共和国药典2010年版．化学工业出版社，2010：1124-1125.

[4]上海医药工业研究院药物制剂部编.药用辅料应用技术.中国医药科技出版社：72.