氧化应激与肿瘤发生发展

氧化应激与肿瘤发生发展

郑恩琪洪晓明沙洪存王勇

郑恩琪洪晓明沙洪存王勇

(宁波大学医学院/宁波市鄞州区第二医院315100)

【摘要】氧化应激是近年来关于肿瘤形成及影响因素研究热点，氧化应激损通过细胞新邵转导途径，影响细胞基因表达，其产物可促进细胞的增殖分化，最终将导致细胞凋亡减少，甚至过度增殖从而引发肿瘤。本文通过探讨氧化应激损伤在肿瘤发生、发展中的作用，并结合抗氧化治疗在肿瘤治疗中的作用，揭示肿瘤防治的一新思路。

【关键词】肿瘤活性氧分期

【中图分类号】R73-3【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2014）05-0074-02

英国Harmna教授在其于1956年初次提出的自由基衰老学说中指出，活性自由基打击生物体内大分子物质如蛋白质、脂类、核苷酸等从而引起组织损伤甚至细胞坏死是引起机体衰老的根本原因之一，这也肿瘤及其他一系列疾病发生的重大起因[1]。然而，自由基衰老学说在众多学者的进一步研究验证中发现了众多缺陷，其一重大缺陷即此学说片面的注重了自由基对人体产生的有害作用而忽视了其在机体内发挥的重要有意作用。1990年美国机体衰老机制研究权威SohalRS教授和AllenRG教授提出了氧化紧张衰老学说，并在学说中首先阐述了氧化应激这一新概念[2]。

氧化应激是指生物体细胞在遇到种种应激刺激时，机体内产生高水平高活性物质，如活性氧、氮自由基等，从而导致机体内氧化-还原反应速率失衡，而各种氧化物导致的一体化氧化速度超出了机体抗氧化能力，最终结果导致氧化应激损伤人体组织。氧化应激的本质即体内氧化-抗氧化系统的失衡。[3]

1氧化应激损伤在肿瘤的发生发展中的作用

在一般生理条件下，细胞内有高效的氧化-还原体系来调节高活性物质的浓度，以此防止氧化水平过高所能够引起的氧化损伤，例如在过氧化氢在产生的同时，机体细胞将分泌一定浓度的过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶，进而恰好的促进其代谢[4]。但在病理条件下，这个氧化-还原体系的均衡就会被打破，其后果就致使高活性物质的产生速率超出了机体抗氧化调节能力的范围，最后就导致了对机体的氧化应激损伤。

有关基础科研表明，几乎所有肿瘤细胞均有一共性，即细胞内氧化-还原体系失衡，高水平高时长的的氧化应激水平一方面通过致细胞内氧化-还原系统失衡直接导致组织损伤，另一方面也可导致氨基酸残基氧化修饰，从而致使DNA发生突变、酯类及变蛋白质空间结构改变，其最后结果是一系列病理性改变。多种心脑血管病，神经退行性病变，癌症发生以及机体衰老等病理生理过程中均可发现有这一体系失衡。

2011年，DouglasHanahan和RobertA.Weinberg在《Cell》上发表了题为HallmarksofCancer:TheNextGeneration的综述，文章阐述了近十年肿瘤学的热点和新进展，并将过去肿瘤的六大特征增加到十大特征，新增了1.避免免疫摧毁；2.促进肿瘤的炎症；3.细胞能量异常；4.基因组不稳定和突变。而在细胞能量异常这一特征的阐述中，文章指出许多肿瘤细胞存在两种能量代谢途径，即糖酵解和氧化磷酸化。肿瘤在生长过程中，由于生长速度及分裂速度加快，肿瘤组织内缺氧，肿瘤组织内一部分缺氧的细胞以葡萄糖为原料通过糖酵解途径，其产物乳酸却被相邻的富氧细胞作为主要能源[5]。

2国内关于氧化应激与肿瘤的研究现状

随着肿瘤细胞学的发展，ROS对机体细胞的影响逐渐明确。体内ROS通过氧化作用一方面诱导nDNA单双链的结构断裂或者DNA链之间交联，或引起嘌呤、嘧啶及脱氧核糖改变而引发nDNA突变，其结果将介导原癌基因的激活或抑癌基因的失活，基因的改变将导致细胞异常增生而形成肿瘤[6]。另一方面，线粒体DNA中包含线粒体结构蛋白翻译合成所需要的多个tRNA、rRNA基因和三羧酸循环中氧化磷酸化复合体内多条多肽链的基因，而关于一些肿瘤（胃癌、肾癌、肺癌等）的研究均发现了线粒体DNA的突变，而其突变导致的酶类变化，影响细胞氧化磷酸化过程，最终引起肿瘤的发生。所有生物细胞膜结构中均富含多不饱和脂肪酸，而其结构中均有两个或以上双键结构，较单键结构化学性质活泼，在机体受到ROS的攻击时结构更不稳定，其中间产物及终产物可致DNA基因突变而影响细胞功能。再者，ROS可通过氧化作用氧化蛋白质主链及侧链氨基酸残基，其产物为羟基衍生物，这将改变蛋白质的三级结构而影响其生物学功能。

活性氧自由基导致肿瘤产生过程，具有一定的效应-剂量反应关系。急性、高浓度的ROS通过氧化应激作用导致蛋白质、脂质甚至DNA结构改变而引起细胞凋亡坏死；相对中等浓度的ROS暂时性甚至是永久性的导致细胞在其分裂周期中停滞于某一时期，从而通过一系列生理反应而过程最终引导细胞产生分化；慢性、低水平的ROS可促进细胞有丝分裂引起细胞增殖，并且其新生细胞中的基因组不稳定性增加，可诱导肿瘤发生发展。

国内学者关于乳腺癌、甲状腺癌、胃癌等的研究均表明肿瘤患者体内氧化应激水平较正常人群明显升高，且抗氧化物酶水平明显降低[7-8]。由此可见，肿瘤患者体内均存在着较正常生理人群更高的氧化应激水平。

海内学者王文姬[9]等在其不同临床时期慢性肾脏病（CKD）患者血液系统氧化应激水平的比较研究中表明CKD患者血液系统的氧化应激损伤水平会随着肾功能损伤的加重而逐渐升高。而关于肿瘤不同时期氧化应激水平变化的研究，并未见广泛报道，值得我们继续研究验证。

3氧化应激与肿瘤治疗

虽然大量研究均表明高活性分子可促进肿瘤形成与发展，但高活性分子在抗肿瘤过程中亦可发挥重要作用。关于高活性分子浓度与肿瘤的关系的研究中表明，急性、高浓度的ROS通过氧化应激作用导致蛋白质、脂质甚至DNA结构改变而引起细胞凋亡坏死。在相同浓度的ROS作用下，正常细胞可耐受，而肿瘤细胞由于胞内ROS浓度更高、细胞结构不稳定对ROS的高易感和氧化应激防御系统缺陷这3个因素，则会倾向凋亡坏死。

Sen教授等在其伊立替康（CPT）抗肿瘤作用的研究中发现，CPT是通过引导激活非选择型和L-Ca2+型电压门控通路，进而引起肌浆网内Ca2+-ATP酶功能缺失，进而钙内流使细胞胞浆中游离Ca2+浓度增加，而其浓度的升高则能够促进线粒体氧化磷酸化解耦连而导致细胞凋亡[10]。HuangHL教授等研究发现，卡铂（CBP）是通过诱导产生高水平ROS，从而激活膜死亡受体Fas(APO-1)通路，并最终促使细胞凋亡[11]。SimonHU教授等研究发现放射辐射过程中产生的过氧化氢可引起线粒体体细胞膜上的跨膜电位电压降低，并因此诱导活化细胞色素c的外流，最终Caspase活化，并最后致使细胞凋亡。并指出当过氧化氢浓度在μmol/L级时将致使细胞凋亡，而升高至mmol/L级时将直接导致细胞坏死[12]。

国内学者关于银杏叶及小归芍治疗胃癌的研究均表明上述抗氧化药物均能有效的阻断胃癌的发生发展[13-14]。另有学者证实草菇培养物中提取的粗三萜与黄酮对胃癌细胞增殖有抑制作用，且其抑癌能力与其提取物的浓度存在着明显的剂量-效应反应趋势[15]。

4展望

机体氧化-还原体系失衡可致细胞毒作用而引发肿瘤细胞凋亡甚至坏死。不同浓度的活性氧水平对细胞产生的作用不同，而同一浓度不同时长的ROS对细胞的作用也不尽相同。如何通过合理地调整肿瘤防治中抗氧化酶的使用、抑癌药物的应用以及放疗射线波型选择及照射时长设定等来合理的调节机体活性氧产生的水平，以此在提升其对肿瘤细胞的杀伤能力的同时降低其对正常组织细胞产生的杀伤作用，将成为未来肿瘤防治科研的最新方向。阐明不同肿瘤氧化应激水平、同一肿瘤不同分期氧化应激水平，对探索肿瘤抗氧化治疗新理论亦具有重大的意义。

参考文献

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[15]赵俊霞,袁广峰,徐瑞雅,王立安.草菇培养物中粗三萜和黄酮含量及抗氧化抗肿瘤活性研究[J].菌物学报,2007,03:426-432.