动脉热灌注化疗栓塞治疗术后多灶性复发性原发性肝癌

动脉热灌注化疗栓塞治疗术后多灶性复发性原发性肝癌

王振军胡鸿涛黎海亮（通讯作者）郭晨阳骆俊朋

王振军胡鸿涛黎海亮（通讯作者）郭晨阳骆俊朋

（郑州大学附属肿瘤医院/河南省肿瘤医院放射介入科河南郑州450003）

【摘要】目的：探讨动脉热灌注化疗栓塞治疗术后多灶性复发的原发性肝癌的临床疗效。方法：对48例原发性肝癌行根治性切除术后出现多灶性肝内复发的患者行动脉热灌注加动脉化疗栓塞治疗，统计患者治疗前后肝肾功能变化、治疗有效率及患者生存期。结果：48例患者中客观有效率(CR+PR)为75%（36/48），共总有效率(CR+PR+SD)为87.5%（42/48）。中位生存时间为18.0个月（95%置信区间[CI]为16-24个月），无严重毒副反应发生。结论：经肝动脉热灌注化疗栓塞治疗术后多灶性复发的原发性肝癌可明显延长患者生存期，减少介入诊疗次数。

【关键词】动脉热灌注；化疗栓塞；多灶性复发性肝癌

【中图分类号】R730.5【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2015）18-0025-02

Thetreatmentoftrans-arterialthermochemotherapyinfusioncombinedwithchemoembolizationforpatientswithmultipleintrahepatichepatocellularcarcinomasaftertheradicalcuresugerey

WangZhenjun,HuHongtao,LiHailiang,GuoChenyang,LuoJunpeng

TheAffiliatedCancerHospitalofZhengzhouUniversity/HenanCancerHospital,HenanProvince,Zhengzhou450008,China

【Abstract】ObjectiveToresearchtheeffectoftrans-arterialthermochemotherapyinfusioncombinedwithchemoembolization(TACE)forpatientswithmultipleintrahepatichepatocellularcarcinomasaftertheradicalcuresurgery.MethodsForty-eightpatientswithmultipleintrahepatichepatocellularcarcinomasaftertheradicalcuresurgerywerereceivedtrans-arterialthermochemotherapyinfusionandTACE．Thechangesoftheliverfunction,renalfunctionbeforeandafterthetreatmentwereobserved.Thetherapeuticeffectandthesurvivaltimewererecorded.ResultsTheobjectivelytherapeuticeffect(CR+PR)was75%andthetotaltherapeuticeffect(CR+PR+SD)was87.5%inallofthe48patients.Themediansurvivalwas18months(95%CIwas16-24months)andtherewasnoseveretoxicityoccurrenceinallofpatientsduringandafterthetreatment.ConclusionUsingthemethodoftrans-arterialthermochemotherapyinfusioncombinedwithTACEtotreatthepatientswithmultipleintrahepatichepatocellularcarcinomascanprolongthesurvivaltimeofpatientsanddecreasethefrequencyoftreatment.

【Keywords】Trans-arterialthermochemotherapyinfusion;Chemoembolization;Multipleintrahepatichepatocellularcarcinomas

原发性肝癌是我国最主要的恶性肿瘤之一，针对适合手术治疗的肝癌患者，临床方面主要采用根治性肝切除手术为患者进行治疗，但因为受到肝癌多中心理论等相关因素的影响，对术后5年患者复发率进行统计，其数值高达60%～80%左右，觉到多数的复发癌患者都是肝内复发，而且多灶性肝内复发病灶的比例较高[1]，因此，对患者长期生存造成影响的是肝癌术后肝内复发，目前，肝癌复发该采取何种安全可靠，行之有效的治疗手段已经成为临床研究的重点和难点问题。本文选取对48例原发性肝癌行根治性切除术后出现多灶性肝内复发的患者作为研究对象，分析动脉热灌注加动脉化疗栓塞治疗的临床治疗效果，现作如下报道：

1.资料与方法

1.1一般资料

全组48例患者均为2007年1月-2009年10月入院治疗的原发性肝癌患者。其中男42例，女6例，年龄29～78岁，中位年龄54岁。48例均依据病史、症状、体征，经影像学（CT、B超、DSA、MRI等）检查加血清AFP测定明确诊断，6例患者结合肝穿刺活检确诊。所有患者均行热化疗灌注联合化疗栓塞治疗。入选本次研究的所有患者，常规心电图和血常规等检查结果未见异常，且患者均知晓本次研究的目的，并签署相关知情同意书，此次研究是在医院伦理委员会议上讨论通过并实施的。

1.2操作方法

本组患者均接受Seldinger法经股动脉穿刺插管直至肝总动脉造影的检查方法，获得造影结果之后，在肿瘤血动脉中放置导管超，针对血管比较纤细或者迂曲的患者，需要采用微导管。插管成功后将吉西他滨800mg/m2溶于生理盐水（1200ml）中，然后将其放置在由珠海某实验仪器中心提供的HGC-3000肿瘤介入热疗机加化疗灌注桶之中，灌注过程中，需要将药液进入的动脉导管入口温度调整至51℃，热化疗灌注流率控制在0.5～1.0ml/S左右，结束热疗灌注之后，给予患者200mg/m2吉西他滨以及200mg/m2卡铂、5～20ml的超液化碘油的超选择性肝动脉化疗栓塞。

1.3治疗后观察指标

对患者治疗前以及治疗后3d、30d的肝肾功能变化进行密切观察。并在下次治疗前行CT平扫及多期增强扫描，评估客观疗效。疗效评价根据首次治疗前及每次治疗后4～6周CT检查，参照《常见恶性肿瘤诊治规范》的肝癌疗效标准进行评价：肿瘤病灶缩小或坏死≥50％为显效（CR）；缩小或坏死25％～50％为有效(PR)；缩小或坏死<25％或增大≤50％为稳定(SD)；增大>50％或出现新病灶为进展(PD)，以显效和有效为总有效率。每间隔4～6周重复治疗一次，连续介入治疗2～4次。

1.4毒副反应

观察恶心、呕吐及食欲下降等消化道症状，以及白细胞减少和肝功能损害。

1.5统计学处理

统计软件使用SPSS18.0，计量资料统计使用t检验或者方差分析，计数资料及率的比较用χ2检验，双侧检验P<0.05，认为差异有统计学意义。采用Kaplan-Meier法计算中位生存期,log-rank检验比较生存曲线。

2.结果

2.1分析治疗前以及治疗后30d患者肝功能、肾功能变化情况

患者接受3d治疗后，对其肝功能进行常规检查，发现其肝功能出现不同程度升高情况，但继续给予30d治疗后再次复查，其肝功能完全恢复正常。对肾功能在治疗后3d以及30d进行常规复查，结果未见明显变化。

2.2随访及疗效

随访时间为3～32个月，无失随访患者，随访终点为患者死亡、二期手术或进行其它治疗。48例患者中,完全缓解2例，部分缓解34例，稳定6例，进展6例,客观有效率(CR+PR)为75%（36/48），总有效率(CR+PR+SD)为87.5%（42/48）。中位生存时间为18.0个月（95%置信区间[CI]为16～24个月）。

2.3毒副反应

患者的主要毒副反应有恶心、呕吐、食欲下降、白细胞减少及肝功能异常，经对症处理后能恢复。治疗后随访均未发现肝坏死及肝功能衰竭，亦未出现治疗相关性死亡。

3.讨论

对于经根治性切除术后复发的原发性肝癌，尤其是肝内多发病灶的复发性肝癌，目前尚无标准的治疗策略，一般认为动脉灌注化疗或动脉化疗栓塞是这类病人的首选治疗手段。但由于肝癌多药耐药基因的表达及P53功能的异常，使单纯动脉化疗的疗效减弱。对于肝脏呈多灶性复发的患者，为保障患者肝功能状况，栓塞剂量往往受到限制，无法行完全性栓塞。因此，术后多灶性复发的原发性肝癌患者常规介入治疗病灶控制率低，疗效和预后很差。

Haris等在相关研究中证实肝动脉是原发性肝癌血液供应的主要源泉。所谓的肝动脉热灌注化疗治疗方法[2]，其实质是充分利用导管技术将化疗和热疗进行有机结合，属于临床新研制的一种治疗肝癌的新技术，它将到达肝动脉时温度为42～44℃的抗癌药物直接注入到肿瘤的供血动脉，因肿瘤组织细胞具有热敏感性，与正常组织细胞具有不同的温度耐受性，肿瘤组织细胞在43℃即出现不可逆损害。加热可致肿瘤组织内环境改变、缺氧、pH值下降，从而损伤肿瘤组织细胞。抗癌药与热疗具有协同作用，可以改变癌细胞膜的通透性,增强化疗药物对癌细胞的杀伤作用，还可抑制化疗后肿瘤细胞的复发。该方法可减少药物用量，减轻了对消化道的刺激和对肝、肾、心脏等脏器的损害，具有局部药物浓度高，疗效好及全身副作用低的特点。

郑传胜报道单结节型、巨块型的预后优于多结节型和弥漫型。喻建华[3]等报道肝癌预后与TACE治疗次数呈正相关。肝功能损害重，代偿能力差，直接影响TACE综合治疗的次数和预后。对于多发病灶的复发性肝癌行多次非超选择栓塞往往会导致肝功能呈进行性恶化，影响患者预后。介入性热灌注化疗可抑杀肿瘤血管内皮细胞、促使肿瘤毛细血管的渗透性增加，使得化疗药物与肿瘤细胞接触面积增加，提高了化疗药物的疗效。此外，在进行介入性热灌注化疗后行化疗药物碘化油栓塞，可明显减少正常肝实质内药物沉积，而肿瘤内药物沉积更加密集。其机理可能为：①热刺激使得正常肝动脉痉挛收缩，而肿瘤供血动脉因发育不完善出现扩张。②肿瘤毛细血管的渗透性增加可使得碘化油的填充程度和交通支的栓塞得到进一步加强，更有利于栓塞趋于完全。③介入热化疗栓塞较单纯化疗栓塞能使碘油均匀弥散,延长其充填时间。因此，对于无法行超选择栓塞治疗的多灶性肝癌，使用热灌注化疗栓塞治疗可明显减少介入栓塞治疗次数，同时也减少了介入治疗对肝功能造成的损伤。

出汗、心率过快以及灼热感是热灌注化疗栓塞治疗后患者表现出来的蛀牙不良反应，通常情况下，无需采取其他特殊处理措施，患者即可自行缓解，但若不良反应情况比较严重时，可通过对加热温度和灌注速度进行适当调整，以帮助患者缓解不良反应。化疗药物的急性或亚急性毒性反应是患者接受化疗栓塞治疗之后表现出来的主要不良反应，其中呕吐、恶心以及肝肾功能损伤是比较常见的几种情况，总体上来说不良反应的发生率比较低，及时给予对症治疗之后即可有所改善。据报道[4]，采用介入性热化疗栓塞方法为肝癌患者进行治疗，可显著提高疗效，延长生存时间，而术后肝功能改变和毒副反应方面与常温组无显著差异。本组患者治疗总有效率为87.5%(42/48)，中位生存时间为18.0个月，亦显示了相似的治疗结果。从本研究可看出：热灌注化疗栓塞治疗多发病灶的术后复发性肝癌有较好的近期疗效，可作为多发病灶的复发性肝癌治疗方法之一。

【参考文献】

[1]陈敏山,郭荣平,李介平,等.原发性肝癌切除术后肝内复发的综合治疗[J].实用肿瘤学杂志,1999,13(10):275-276.

[2]郑琳,郭晨阳,黎海亮等.肝动脉热灌注化疗栓塞联合射频消融治疗原发性肝癌的对照研究[J].临床放射学杂志,2013,32(7):1032-1035.

[3]喻建华,万会平.原发性肝癌的介入治疗及其预后的影响因素[J].肿瘤防治杂志,2004,11(12):1309-1311.

[4]邓小军,张树友,张宏文,等.热超液化碘油抗癌药乳剂超选择栓塞术治疗原发性肝癌[J].广东医学,2010,31(7):877-879.

基金项目：河南省科技重点攻关项目(082102310002)