鲑鱼降钙素治疗膝关节骨性关节炎的临床疗效研究

鲑鱼降钙素治疗膝关节骨性关节炎的临床疗效研究

郑沛中黄建荣许锦煌张玮琼

郑沛中黄建荣许锦煌张玮琼

（广州增城市中山大学博济医院511300）

【关键词】鲑鱼降钙素骨性关节止痛健康状况功能

【中图分类号】R453【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2013）36-0011-03

骨性关节炎一种临床常见病和多发病，以膝关节多见，呈慢性进行性发展，它的主要改变是关节软骨面的退行性变和继发性的骨质增生。有关资料显示，我国的关节炎患者已超过1亿人，且人数还在不断增加。另据统计，患病者以老年人多见，我国50岁以上人口发病率为5％，其中膝关节骨性关节炎的发病率为9.56％。60岁以上人口发病率为20％，其中膝关节骨性关节炎发病率为78.5％。目前临床上治疗膝骨性关节炎以药物保守治疗缓解疼痛及关节置换为主。理论上最理想的治疗是防止、甚至逆转关节软骨形态的继续退行性变。为此，人们对软骨细胞的增殖、分化、迁移及软骨基质的维持及降解作了大量的研究。降钙素（calcitonin,CT）是一种公认的抗再吸收剂，可刺激成骨细胞的形成和活性，同时抑制破骨细胞的活性，长期以来它一直被用来治疗骨质疏松。而其对软骨的保护作用最近几年已在实验研究和临床观察中证实。近年来我院偿试了鲑鱼降钙素治疗膝骨性关节炎，现报道如下。

1研究对象

1.1研究对象及选择标准

研究对象

有膝关节疼痛症状的原发性膝骨性关节炎的患者。

选择标准

有膝痛及患膝X显示有骨赘，且满足下述条件者。

1、年龄>50岁。

2、受累膝僵硬<30min。

3、有骨摩擦音。

4、排除继发性膝骨性关节炎。

2研究方法

2.1研究对象的分组

（1）鲑鱼降钙素（密盖息）治疗组24名（CT组），男女各半，密盖息皮下注射，每日一次,每次100单位，连续应用5周。

（2）对照（理疗）组24名（LL组），男女各半，在理疗科接受系统的关节及下肢肌肉功能训练，连续治疗5周。

（3）玻璃酸钠治疗组24名（SH组），男女各半，膝关节腔内注射，每次20mg，每周1次，连续注射5周。

2.2评价方法

三组病例在其治疗前及治疗后第6周，通过JOA膝骨性关节炎治疗效果评定标准及健康状况简明评估量表（ShortForm-36healthsurvey，SF-36）评估患者的功能情况及健康状况。在治疗后第6周，记录各组活动时疼痛、休息时疼痛等情况，并按疼痛程度分成4级，按分值递减法计分：I级：疼痛无法忍受(3分)；lI级：疼痛可忍受(2分)；Ⅲ级：可感到疼痛(1分)；IV级：无疼痛(0分)。根据治疗前后二周疼痛程度分值的改变作出改善程度3级评价：显效(分值改变I>2级或疼痛消失)、有效(分值改变l级但仍疼痛)、无效(症状无改善或加重)。在治疗前和治疗后第6周，通过对每个受试者7种屈曲角度（0°、10°、20°、30°、40°、50°、60°）图像（T1WIVIBE）分别进行髌股关节软骨评分，对软骨损伤的评分进行统计，并分析对照评分在不同角度扫描中的变化，了解软骨退变的位置、形态及与周围结构的关系。评分标准参考国际通用的WORMS评分标准采用5分制，0分：正常软骨厚度和信号；1分：正常软骨厚度，但在T2上软骨内信号增高；2分：软骨损伤局部变薄，程度≤50%；3分：软骨损伤≥50%，但未达到全层软骨消失程度；4分：软骨局部损伤全层消失[9、3]。

2.3统计学处理

采用SPSS13.0软件进行数据的统计学处理。计量数据以均数±标准差表示，计数资料以率表示。同组内治疗前、后的数据比较采用配对t检验；采用单因素方差分析或R×C表χ2检验进行数据的组间比较，两组间比较采用SNK-q检验或四格表χ2检验；检验水准均取双侧α=0.05。

3结果

3.1三组的功能评估结果

三组病例在接受各自的治疗方案前，在JOA膝骨性关节炎治疗效果评定标准评分方面，组间差异无统计学意义(P＞0.05)。在完成5周治疗之后，于第6周再次评价各自的功能疗效发现，三组的JOA膝骨性关节炎治疗效果评定标准评分均较治疗前显著提高，差异均有统计学意义(P＜0.05)，SH组评分结果显著高于CT组和LL组(P＜0.05)，CT组与LL组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)。具体数据结果见表1。

表1三组治疗前后JOA膝骨性关节炎治疗效果评定标准结果

分组治疗前术后第6周

CT组51.16±1.6970.24±1.01＊

LL组49.76±1.5569.48±0.82＊

SH组50.72±1.4877.68±0.99＊#

＊同一组内术后较术前比，P＜0.05。#三组间比较，P＜0.05。

3.2三组的健康状况评估结果

三组病例在接受各自的治疗方案前，在SF-36健康调查评分方面，组间差异无统计学意义(P＞0.05)。在完成5周治疗之后，于第6周再次评价各自的疗效发现，三组的SF-36健康调查评分均较治疗前显著提高，差异均有统计学意义(P＜0.05)，且三组间比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。具体数据结果见表2。

表2三组治疗前后SF-36健康调查结果

分组治疗前术后第6周

生理机能50.6±18.479.1±20.7＊

生理职能47.7±21.582.3±20.5＊

躯体疼痛50.6±19.681.3±19.9＊

CT组一般健康状况49.7±20.181.5±20.2＊

精力47.6±18.979.8±21.1＊

社会功能48.6±21.481.4±20.6＊

情感职能49.5±20.378.9±20.9＊

精神健康50.5±17.680.3±20.1＊

生理机能49.3±18.582.5±19.6＊

生理职能48.7±21.278.6±20.1＊

躯体疼痛50.1±21.382.6±20.4＊

LL组一般健康状况48.8±18.381.6±20.2＊

精力47.5±19.383.1±19.8＊

社会功能49.4±20.279.4±18.9＊

情感职能50.2±21.182.2±20.9＊

精神健康51.1±18.381.3±20.7＊

生理机能48.1±19.079.1±19.7＊

生理职能49.6±18.280.1±18.9＊

躯体疼痛50.5±20.982.2±19.8＊

SH组一般健康状况47.9±19.681.4±19.1＊

精力48.0±20.783.1±20.6＊

社会功能50.1±18.779.5±20.3＊

情感职能48.1±17.982.4±19.9＊

精神健康49.1±17.781.7±19.6＊

＊同一组内术后较术前比，P＜0.05。

3.3三组治疗后第6周疼痛缓解率的比较

LL组疼痛改善显效6例，有效6例，无效10例，总有效率58.3％；CT组疼痛改善显效7例，有效9例，无效8例，总有效率66.7％；SH组疼痛改善显效15例，有效5例，无效4例，总有效率83.3％；SH组与LL组、CT组对比在总有效率上均有统计学意义，P<0.05。LL组与CT组对比在总有效率上无统计学意义，P>0.05。具体数据结果见表3。

表3三组治疗后第6周疼痛缓解率的比较

分组疗效

例数显效有效无效总有效率（%）

LL组24681058.3

CT组2479866.7

SH组24155483.3

注：两组组间比较经四格表卡方检验：P<0.05

3.4三组全膝关节磁共振成像积分比较

三组病例在接受各自的治疗方案前，在WORMS评分方面，组间差异无统计学意义(P＞0.05)。在完成5周治疗之后，于第6周再次评价各自的疗效发现，CT组与SH组的WORMS评分均较治疗前显著降低，差异均有统计学意义(P＜0.05)，且CT组明显低于SH组，差异具有统计学意义(P＜0.05)，而LL组治疗前后WORMS评分异无统计学意义(P＞0.05)。

表4三组治疗前后WORMS评分结果

分组治疗前术后第6周

CT组2.26±0.540.96±0.24＊#

LL组2.31±0.671.97±0.48

SH组2.19±0.811.31±0.64＊

＊同一组治疗前后比较P＜0.05；#组间比较P＜0.05

4讨论

4.1膝骨性关节炎疼痛机制研究进展

多数研究者认为关节出现的上述病理改变是引起疼痛的主要原因。软骨没有神经分布所以软骨损伤不会直接产生疼痛。软骨下骨，骨膜，滑膜，韧带和关节囊均有丰富的神经支配，这些部位的神经末梢是OA伤害性刺激的起源。目前对于软骨下骨及滑膜病变相关的关节疼痛机制研究较为深入。滑膜炎是膝骨关节炎的一个重要特征。Christensen[1]认为：软骨碎片及其他“关节碎屑”是继发性滑膜炎的可能原因。Schumacher等[2]认为含钙的结晶物，包括碱性磷酸钙和二水焦磷酸钙可导致滑膜炎的发作。神经肽包括P物质、CGRP、神经肽Y(neusopeptide,NPY)、血管活性肠肽(vasoactiveintestinalpeptide,VIP)等以及炎症介质等，它们的积聚加剧了滑膜的炎症。滑膜组织中增多的神经肽、细胞因子、炎症介质等进入关节液，作用于软骨下骨髓腔内的感觉神经，产生“骨痛”[3]。同时关节液中的上述物质也可“逆行”刺激滑膜中的痛觉神经末梢。关节液中的胶原酶、蛋白酶等可破坏关节软骨，随着软骨的进一步破坏，关节变形、不稳加重，反过来，一方面对滑膜、关节囊的机械刺激加重，兴奋滑膜、关节囊中的机械性伤害感受器，另一方面使神经肽在脊髓后根神经节的产生增多，滑膜组织的炎症进一步加剧，疼痛(炎性痛)加重，形成恶性循环。另外，关节缘和损害的软骨病灶下方的骨变化也可能是膝骨关节炎疼痛的原因之一。Kellgren等[4]研究认为，关节缘组织增生，进而形成的骨赘可引起膝骨关节炎的疼痛。Arnoldi等[5]研究表明膝骨关节炎时其骨内压增高、静脉瘀血，而出现关节痛。Insall等[6]利用骨切开术使膝骨关节炎迅速缓解疼痛，其作用机理在于减轻骨内压力。关节软骨剥脱后，软骨下骨髓腔内的感觉神经纤维也可能被关节液中的神经肽、炎症介质等化学物质所激活，而产生疼痛。

近年来，多项研究表明，OA导致的膝关节疼痛与关节内结构的血管神经长入有关。血管生成及新生无髓鞘感觉神经有助于OA疼痛的产生。OA产生的炎症反应能刺激血管形成，血管形成可进一步加重炎症反应，还可软骨肥大细胞增生和软骨内骨化过程，进而导致炎症敏感性神经兴奋，导致疼痛的产生。对于OA患者膝关节疼痛产生的结构来源，文献中报道的包括关节软骨，骨膜，软骨下骨，滑膜，韧带，肌肉及关节囊等。研究表明，OA膝关节滑膜，骨软骨交界区，非钙化关节软骨以及骨赘中可见血管及感觉神经长入[10、3,10、4]。这些新生血管周围的无髓鞘神经纤维包含P物质，降钙素基因相关肽(calcitoningene-relatedpeptide,CGRP)等物质，可使OA膝关节产生持续烧灼样疼痛[7]。

半月板退变、关节软骨损害，滑膜炎性改变是OA的特征性改变。半月板退变即是OA产生的原因，也是导致OA产生的结果。半月板切除可缓解OA的疼痛症状[10、8]，但其原因尚不明确。已有研究显示[8,9]，在正常半月板周围可见有髓、无髓神经纤维以及游离的神经末梢以及新生血管长入，这些神经组织也含有P物质等止痛物质。Burman等[10]研究发现OA半月板内部可见血管浸润现象；考虑与OA所致的神经、血管分布异常有关。

综上所述，膝关节OA疼痛的原因与关节内不同结构释放或产生疼痛介质有关，而降钙素的生理作用在于对软骨细胞的保护作用，在其应用的早期，疼痛效果上可能不佳。

4.2降钙素治疗膝骨性关节炎的临床研究

随着降钙素对软骨细胞的保护作用被证实，国内已有文献报道降钙素对膝骨性关节炎的疼痛有止痛作用且优于消炎止痛药且效果持久，综合其原因[11]有：①降钙素除了直接影响钙磷代谢，治疗骨质疏松症之外，尚具有一个很重要的“副作用”，为中枢性镇痛作用。在使用后l周左右，体内会产生类内啡肽性物质，起到中枢性镇痛作用。阻断了老人膝痛，减少活动所致全身和局部骨质疏松的恶性循环。因而改善了生活质量；②鲑降钙素在体内能阻抑枸橼酸和乳酸溶酶体酶等疼痛诱导因子的释放，亦能解除老人膝痛。鲑降钙素制剂能直接治疗骨质疏松症，改善膝关节的骨、软骨质量，减少骨质疏松症引起的膝痛。一方面鲑降钙素能减少破骨细胞数量和活性，阻止骨溶解和促进骨形成，控制骨质疏松症的进展，防治骨小梁的微小骨折。改善骨小梁的数量和质量，起到间接止痛作用；另一方面，鲑降钙素又能增加l、2羟化酶的活性，增加1，25二羟维生素的生成，促进小肠对钙离子的吸收，促进骨形成，从而也会减轻膝痛。但是目前国内外仍无专门用于治疗骨性关节炎的降钙素类药物问世，在目前临床实际中降钙素仍很罕有用于治疗膝骨性关节炎的疼痛，且国外尚无文献报道降钙素对膝骨性关节炎有明确的止痛作用。通过本实验降钙素对膝骨性关节炎疼痛的止痛作用并不优于理疗组且明显差于玻璃酸组，说明目前临床上使用的注射用鲑鱼降钙素对膝骨性关节炎的止痛作用仍有待商榷。另外，在功能疗效评估方面，三组病例在接受各自的治疗方案前，在JOA膝骨性关节炎治疗效果评定标准评分方面组间差异并并显著，但在完成5周治疗之后，于第6周再次评价各自的功能疗效发现，三组的JOA膝骨性关节炎治疗效果评定标准评分均较治疗前显著提高，且存在显著差异，玻璃酸钠治疗组的评分结果显著高于另外两组，而密盖息治疗组与理疗组之间功能效果无显著差异，表明降钙素对患者功能效果的有一定改善，但效果并不优于玻璃酸钠注射治疗；三组病例在最后的评估中SF-36评分方面无显著差异，表明三组治疗方法均会患者的健康状况产生有利影响，患者的主观满意度较之治疗前会有较大改善，但降钙素治疗效果并不优于其他两种治疗方法。

参考文献

[1]ChristensenSB.Osteoarthrosis.Changesofbone,cartilageandsynovialmembraneinrelationtobonescintigraphy[J].ActaOrthopScandSuppl,1985,214:1-43.

[2]SchumacherHR,CherianPV,ReginatoAJ,etal.Intra-articularapatitecrystaldeposition[J].AnnRheumDis,1983,42Suppl1(Suppl1):54-59.

[3]McCarthyGM,McCartyDJ.Effectoftopicalcapsaicininthetherapyofpainfulosteoarthritisofthehands[J].JRheumatol,1992,19(4):604-607.

[4]KellgrenJ.Paininosteoarthritis[J].JRheumatol,1983,10(suppl9):108-109.

[5]ArnoldiCC,LempergK,LinderholmH.Intraosseoushypertensionandpainintheknee[J].JBoneJointSurgBr,1975,57(3):360-363.

[6]InsallJ,ShojiH,MayerV.Hightibialosteotomy.Afive-yearevaluation[J].JBoneJointSurgAm,1974,56(7):1397-1405.

[7]DieppePA,LohmanderLS.Pathogenesisandmanagementofpaininosteoarthritis[J].Lancet,

[8]AssimakopoulosAP,KatonisPG,AgapitosMV,etal.Theinnervationofthehumanmeniscus[J].ClinOrthopRelatRes,1992,(275):232-236.

[9]WilsonAS,LeggPG,McNeurJC.Studiesontheinnervationofthemedialmeniscusinthehumankneejoint[J].AnatRec,1969,165(4):485-491.

[10]BurmanM,CharlesJ.Astudyofthedegenerativechangesofthemenisciofthekneejoint,andtheclinicalsignificancethereof[J].JBoneJointSurgAm,1933,15(4):835-861.

[11]刘叶鋆,张芳权,刘伯亮.老年骨性膝关节炎合并骨质疏松症性膝痛的综合治疗[J].中国交通医学杂志,2005,19(2):127-128.