肾癌相关基因的研究进展

肾癌相关基因的研究进展

李潇1李远伟2吴万瑞2

李潇1李远伟2吴万瑞2（通讯作者）（1南华大学湖南衡阳421001；2湖南省人民医院泌尿外科湖南长沙410005）

【中图分类号】R737.11【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2012）45-0166-01

【摘要】肾细胞癌是泌尿系统中的常见肿瘤，其发病率仅次于膀胱癌。也是成人肾脏最常见的恶性肿瘤，易转移，预后较差，对放、化疗均不敏感是它的特点。近些年肾癌的发病率也呈上升的趋势。肿瘤的发生和发展都是多基因变化的结果，本文主要从与肾癌相关的抑癌基因、原癌基因以及其他一些特异性基因共三个方面对肾癌相关基因的研究进展进行简要综述。

【关键词】肾癌抑癌基因原癌基因

1肾癌与原癌基因

原癌基因Pokemon(又叫ZBTB7A、LRF、FBI-1)，定位在人类第19号染色体短臂1区3带中的第3亚带（19p13.3）,有2个外显子和2个内含子，其编码一种转录抑制因子，属于POK家族。研究发现Pokemon可以抑制肿瘤抑制因子Rb基因的转录。同时研究发现Pokemon通过抑制蛋白ARF的下调导致Mdm2介导的p53稳定性和活性的降低，刺激细胞增殖,即为Pokemon-ARF-Mdm2-p53通路。Pokemon作为ARF-Mdm2-p53-p21通路的主要控制因子，在抑制多种抑癌基因的过程中发挥“总开关”的作用。

原癌基因MET，定位于7号染色体(7q31)。是从遗传性乳头状肾癌(HPRC)患者中发现的，1994年Zbar首先报道了10个家族性乳头状肾癌的家系，并将其命名为遗传性乳头状肾癌(HPRC)。HPRC为常染色体显性遗传病，多为双侧多发性肾癌，发病年龄较晚且进展较慢。MET基因在散发性乳头状肾细胞癌中也有突变，病理类型都为Ⅰ型乳头状肾细胞癌。MET基因可以表达肝细胞生长因子(HGF)受体。是一种酪氨酸激酶受体，HGF与Met蛋白特异性结合后可激活β亚单位的酪氨酸激酶，使胞质内的信使蛋白磷酸化，并启动多条信号通路，将信号传至细胞核内调节特定基因的表达。Foretinib是一种酪氨酸激酶抑制剂，可以拮抗MET和VEGFR2。临床试验证明它对乳头状肾细胞癌患者有效。

myc基因家族属核蛋白类，目前发现myc家族至少由c-myc（cell-myc）、n-myc（human-myc）和l-myc（myc-related-gene）3个成员组成，可促进细胞增殖、去分化和转化等，与多种肿瘤形成有关。c-myc有诱导细胞表型改变的作用。YaoM等发现c-myc蛋白在肾癌中表达明显增高。也有学者发现VHL基因缺失可使RCC细胞株中c-myc基因转录活性增高且细胞增殖明显。姜艳芳等[1]用PCR的方法检测RCC和正常组织中c-myc的表达，结果发现RCC中c-myc表达明显高于正常组织。

2肾癌与抑癌基因

VHL病是一种少见的常染色体显性遗传病,它可引起多个器官的病变。随着研究的进一步深入，在1993年VHL并的病因被定位于为3号染色体短臂的3p25～26基因缺失,并将此基因命名为VHL基因。在肾癌的发病过程中，VHL基因发生突变或者甲基化后，其编码的氨基酸蛋白（pVHL）会导致缺氧诱导因子（HIF）的异常激活。后者随而上调一系列缺氧诱导基因的表达，通过这样的途径导致了肾癌的发生和发展。

PBRM1基因在肾透明细胞癌中突变率达41%。该基因也位于3号染色体短臂(3p21)，编码蛋白BAF180，是SWI/SNF染色体重塑复合物(PBAF)的一个亚基。SWI/SNF复合物最早在酿酒酵母中发现，是ATP依赖的染色体重塑复合物，具有高度保守性，人类同源类似物称为PBAF。在复制、转录、DNA修复和细胞增殖分化过程中发挥作用。

WTX基因是近年发现的首个定位于X染色体的抑癌基因。WTX基因定位于Xq11.1，人WTX基因全长7.5kb，CDS区长3571bp，编码一个由1135个氨基酸组成的蛋白质。蛋白结构预测显示WTX包含1个核定位信号、2个卷曲螺旋区和1个与第1个卷曲螺旋区重叠的酸性区和富含脯氨酸区。由于X染色体定位的特殊性，WTX作为抑癌基因具有独特的作用特点和研究价值，近年有关WTX作用机制的研究正在逐步深入。

3肾癌与其他相关基因

miRNA（微小RNA）是一类大小为19到25个核苷酸的非编码单链RNA。它能对细胞代谢、分化、发育和凋亡的过程进行调控从而同时调节癌基因及抑癌基因的表达。已有研究报道miRNA在前列腺癌、结肠癌、肺癌中队肿瘤的发生发展起着至关重要的调控作用。肾癌中miR-185的表达升高可能通过抑制PTEB然后活化P13K-AKT通路及其下游靶基因mTOR,因此miRNA在肾癌的发生发展中作用巨大，研究miRNA对于以后肾癌的靶向治疗意义重大。

Kiss-1基因是由Lee等在人类黑色素细胞株中发现的一种肿瘤转移抑制基因，定位于染色体1q32-q41。KISS-1基因能明显抑制肿瘤细胞的化学趋向性和侵袭性，并限制肿瘤细胞的迁移蠕动功能[2]。

4展望

随着医学的发展，人类对肾癌的认识已经深入到了基因的水平。从基因水平探讨肾癌的发生发展机制，开发研制特异性的基因诊断，靶向治疗药物成为了未来肾癌诊治的新方向。

参考文献

[1]姜艳芳,谭岩,赵平伟,等.c-myc基因在乳腺癌、膀胱癌和肾癌组织中的扩增研究[J].实用癌症杂志,2000,15(5):458.

[2]张辉,赵丹懿,宋永胜.KISS-1基因在肾癌中的表达及对细胞侵袭力的影响[J].中国医科大学学报,2007,36(2):171-172.