阿尔茨海默病的病理学改变及机制探析

阿尔茨海默病的病理学改变及机制探析

鲁华１熊海兵

鲁华１熊海兵２１．三峡大学医学院病理学系湖北宜昌４３００３０;２．宜昌市精神卫生中心老年病科湖北宜昌４４３００５

【摘要】阿尔茨海默病(AD)是一种与年龄相关的中枢神经系统退行性病变,病因尚不明了,发病机制比较复杂,本文从该病的病因和病理及发病机制上进行了简要的综述.

【关键词】阿尔茨海默病;病因;病理【中图分类号】R７４【文献标识码】ADOI:１０．１０１６/j．issn．２０９５－８５７８．２０１５．０１．０２１

阿尔茨海默病(Alzheimercsdisease,AD)是一种以智力缓慢性进行性丧失为特征的神经蜕变疾病,是痴呆病中最常见的类型[１].病情呈进行性加重,在几年内丧失独立生活能力,病程６－１２年,常因并发感染而死亡.

１．AD的病因和发病机制研究近年来AD的病因和发病机制研究较多,病因仍不是很清楚,目前有以下几种观点.

１．１神经递质异常.较早的研究表明胆碱能神经的功能缺陷在AD发病机制中具有重要的作用.

１．２年龄.年龄是AD的重要危险因子,影响AD发病率和患病率,６５岁以上老人每五年增长一倍.

１．３遗传因素.AD的家族史是重要的危险因素.在８０—９０岁的AD一级亲属,有５０％可能发生此病,高于无家族史老人发病的２—６倍.利用双生子研究AD的遗传基因发现单卵双生者患AD的一致性达９０％而双卵双生的患病一致性为４５％.已发现第２１号染色体上有引起AD的基因,即突变的β淀粉样蛋白前质蛋白(amyloidprocursorprotein,APP)基因;第１４号染色体上有导致AD早期发作的早老素１(PreseniＧlin１)基因和第１号染色体上早老素２(Presinilin２)基因;以及第１９号染色体上载脂蛋白E４基因等[２].

１．４Tau蛋白的作用[３].AD时,神经纤维缠结中成对的螺旋状细丝上的Tau蛋白呈现高度磷酸化状态或称为异常磷酸化的Tau蛋白,在AD的发生机制中有重要作用.

１．５炎症和免疫在AD发病中的作用也得到不断证实[４].

１．６性别.AD患者中妇女占大多数,可能和女性寿命较长有关.也可能是由于绝经后妇女缺乏内源性雌激素保护.雌激素替代治疗是防治AD的方法之一,但对于其在中枢神经系统中的作用机制尚不清楚.

１．７头部外伤史.研究发现头部外伤后淀粉样蛋白在皮质沉积程度与患者携带Apoe－４基因型有关,Apoe－４基因携带者头部外伤后AD的危险性增加１０倍,表明头部外伤史是AD的危险性.

１．８铝中毒.近年研究发现AD患者脑中有神经元纤维缠结的神经元内均有铝的选择性蓄积.流行病学调查发现AD患者饮用水的铝含量明显增高;饮用水中铝含量高的地区,AD的发病率明显增高.但这一结论并没有被严格的实验所证明.

１．９铜和铁.近有研究表明,AD患者的血清游离铜水平增高.因此,保持体内铜的平衡有助于AD的防治.１０．血浆和脑脊液中低水平的高密度脂蛋白:大量证据表明血浆和脑脊液中低水平的高密度脂蛋白是AD的一个危险因素.

２．AD的病理变化及机制

２．１肉眼变化.脑萎缩为AD的病理表现之一,常见于早期发作的AD患者.有研究表明在AD早期白质萎缩明显,而晚期皮质萎缩明显.脑干和小脑的萎缩不明显.部分病例可见脑积水,脑室容积增大.

２．２组织学变化.２．２．１老年斑(SP).是AD的特征性病理改变,位于细胞外的球状结构,核心为球状或星状β－淀粉样蛋白(Aβ),周围是变性的神经元树突和轴突以及小胶质细胞和星形胶质细胞沉积,嗜银染.AD患者中,老年斑不仅见于大脑皮质和海马,还见于无名核、丘脑、屏状核、中脑脚和桥脑嘴部,偶见于小脑.老年斑可呈现于皮质和软脑膜血管壁.但老年斑并非AD特有的改变,正常老年人大脑中也存在少量老年斑,但主要见于大脑皮质和海马.Aβ在细胞外的沉积是老年斑的形成是最公认的病理生理机制之一.

２．２．２神经纤维缠结(NFT).广泛地分布于大脑皮质前叶、颞叶和海马等部位的神经元,可伸展向树突,但不进入轴突,以纤维缠结形式排列,有时为点状或曲线状,嗜银染及嗜刚果红染.电镜下由细胞内的成对螺旋细丝构成,含有过度磷酸化的tau蛋白.而AD患者的tau蛋白被异常磷酸化,在聚合成成对螺旋丝后,成为非功能性tau蛋白.但神经纤维缠结也不是AD所独有的形态学特征,在正常老龄化大脑中也偶见.GallyasＧBraak银染色可良好显示神经原纤维缠结[１１].在病理条件下,各种激酶和磷酸化酶之间的平衡被打破,导致tau蛋白的过度磷酸化,过度磷酸化tau蛋白错误地折叠,形成β板层样结构,该结构具有成对的螺旋样丝.这种结构的转变诱导tau蛋白的进一步聚集,最终在神经细胞内形成NFT.

２．２．３神经细胞丢失.在大脑浅表皮质大的胆碱能神经元比较显著,往往年龄偏小患者较偏老患者明显,并伴星形细胞增生.突触末梢减少平均达４５％,与认知功能降低关系较密切.

２．２．４脑淀粉样血管病(CAA).AD患者的软脑膜血管和浅表皮质血管常有Aβ沉积.９８％AD患者脑内可见.受累的血管常表现为管壁变厚,常伴有血管平滑肌细胞(sMcs)退变.可以引起血管的破裂和出血.血管壁Aβ来源,目前仍不清楚,聚集的Aβ一方面毒害SMCs,使其发生退形性变,而病变的SMC,可以产生更多Aβ,最终使SMCs逐步被Aβ所取代,改变血管正常结构.另一方面因为血管清除功能下降,Aβ在血管内聚集,并在微血管附近沉积,刺激SMC产生更多的Aβ.

２．２．５颗粒空泡变性.是AD神经元中重要的特征性改变,可见于约９％,很少见于正常的老人.AD的发病机制很复杂,至今仍未完全阐明清楚.AB和高磷酸化的Tau蛋白是AD发病学中的关键物质.近年来随着蛋白组学研究的兴起,应用抗神经丝蛋白、tau蛋白和泛素蛋白抗体均可显示组织切片的NFT.

３．总结神经病理学形态诊断(特别是老年斑和神经纤维缠结的数量)至今仍然是AD的主要诊断依据,２０１２年新的AD病理学诊断将临床病理学诊断词汇“AD”和神经病理学词汇“AD神经病理学改变”区别开来,将AD神经病理学诊断拓展至临床前期和轻度认知功能障碍,同时也强调了AD共患疾病的识别和评估.

参考文献

[１]FelicianO,SandsonTA．TheneurobiologyandpharmacoＧtherapyofAlzheimercsdisease．JNeuropsychiatryClinNeurosci,１９９９,１１:１９－３１．

[２]SleegersK,vanDuijnCM．Alzheimercsdisease:genes,pathogenesisandriskprediction．CommunityGenet,２００１,４:１９７－２０３．

[３]TrojanowskiJQ,LeeVM．TheroleoftauinAlzheimercsdisease．MedClinNorthAm,２００２,８６:６１５－６２７．

[４]李艳伟,赵晋英,郭兴．阿尔茨海默病与脑组织铁代谢的研究进展[J]．中国老年学杂志,２００９,２９(１７):２２７６－２２７８．DOI:１０．３９６９/j．issn．１００５－９２０２．２００９．１７．０６２．