体外热疗配合脂质体紫杉醇联合奥沙利铂化疗治疗晚期卵巢癌的效果研究

体外热疗配合脂质体紫杉醇联合奥沙利铂化疗治疗晚期卵巢癌的效果研究

邹爱梅李群周成宇罗美华于新发（通讯作者）

（南方医科大学顺德医院（佛山市顺德区第一人民医院）肿瘤科广东佛山528308）

【摘要】目的：探讨体外热疗联合全身化疗对晚期卵巢癌的临床近期疗效及毒副反应。方法：将75例晚期卵巢癌患者分为体外热疗配合全身化疗组（治疗组）和单纯全身化疗组（对照组），其中治疗组38例，对照组37例，全身化疗方案均为脂质体紫杉醇＋奥沙利铂。治疗结束后，评价两组患者的临床近期疗效及毒副反应。结果：治疗组的客观缓解率(objectiveresponserate，ORR)、疾病控制率(diseasecontrolrate，DCR)、CA125下降率、腹水控制率及生存质量改善率均高于对照组，两组对比差异具有统计学意义（P＜0.05）。化疗毒副反应主要表现为骨髓抑制及胃肠道反应，两组对比差异无统计学意义（P＞0.05）。热疗副反应轻，表现为轻度烫伤及皮下脂肪硬结。结论：体外热疗配合脂质体紫杉醇联合奥沙利铂治疗晚期卵巢癌的临床近期疗效好，毒副反应可耐受，值得临床应用。

【关键词】体外热疗；晚期卵巢癌；化疗

【中图分类号】R730.5【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2019）04-0071-03

卵巢癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一，发病率为妇科恶性肿瘤第三位，死亡率居妇科恶性肿瘤首位[1]。由于卵巢癌患者早期缺乏特异性临床表现，难以早发现早诊断，当出现明显腹胀腹痛等临床症状时多数已进入肿瘤晚期，常合并大量腹水，不能行根治性手术，即使积极治疗，大部分患者都会发生复发转移最终导致死亡[2-3]。如何提高晚期卵巢癌的临床疗效，延长患者生存期、改善患者生存质量，是目前临床研究的重点。体外热疗联合全身化疗治疗晚期卵巢癌是研究的热点之一。卵巢癌是热敏感性肿瘤，有腹腔内局限倾向，因而有利于实施腹腔体外热疗。卵巢癌的化疗多采用紫杉醇和铂类为主的联合方案[4]。我科于2011年6月—2017年6月采用腹腔体外热疗联合脂质体紫杉醇＋奥沙利铂化疗治疗晚期卵巢癌患者，临床近期疗效好，毒副反应可耐受，现将结果报道如下。

1.资料与方法

1.1一般资料

回顾性分析2011年6月—2017年6月来我院就诊的75例晚期卵巢癌患者，分为治疗组（n=38）和对照组(n=37)。治疗组行体外热疗联合全身化疗，对照组行单纯全身化疗。两组患者化疗方案均为紫杉醇脂质体+奥沙利铂。纳入标准：（1）经病理学确诊的晚期卵巢癌，不能手术；（2）年龄18～75岁；（3）Karnofsky评分≥70分；（4）无化疗禁忌症；（5）既往未接受过化疗；（6）预计生存期≥3个月。排除标准：（1）不符合纳入标准；（2）认知能力丧失或者精神异常患者；（3）热疗禁忌症者。其中治疗组患者平均年龄（56.94±8.64）岁，ⅢA期患者10例，ⅢB期患者13例,Ⅳ期患者15例。对照组患者平均年龄（58.19±9.20）岁，ⅢA期患者10例，ⅢB期患者14，Ⅳ期患者13例。一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过，两组患者均签署知情同意书。

1.2方法

治疗组和对照组化疗方案均采用脂质体紫杉醇联合奥沙利铂，每3周1次，具体为：脂质体紫杉醇剂量为135mg/m2，使用前先向瓶内加入10ml5%葡萄糖溶液，置专用振荡器上震摇5分钟，待完全溶解后，注入250～500ml5%葡萄糖溶液，静脉滴注3小时。化疗前30分钟，进行以下预处理：静脉注射地塞米松5～10mg，肌肉注射苯海拉明40mg，静脉注射西咪替丁300mg。奥沙利铂剂量为130mg/m2，加入500ml5%葡萄糖溶液静脉滴注2小时。治疗组在每次化疗结束后30分钟开始使用北京先科创业科技有限公司SR1000（Ⅱ）射频热疗系统进行腹部体外热疗，每周1次。患者取仰卧位，加热中心位于下腹部，肿瘤组织温度42℃至45℃，每次热疗持续时间为60分钟。每2个化疗周期评估疗效，所有患者完成2～6个周期化疗。

1.3观察指标及疗效判定

1.3.1病灶的评价采用RECIST实体瘤评价标准，包括完全缓解（completeresponse，CR）：所有目标病灶消失；部分缓解（partialresponse，PR）：基线病灶长径总和缩小≥30%；疾病进展（progressivedisease，PD）：基线病灶长径总和增加≥20%或出现新病灶；疾病稳定（stabledisease，SD）：基线病灶长径总和有缩小但未达PR有增加但未达PD。客观缓解率（objectiveresponserate，ORR）为CR+PR/总例数，疾病控制率（diseasecontrolrate，DCR）为CR+PR+SD/总例数。

1.3.2腹水的评价采用WHO恶性肿瘤不可测量病变的疗效评定标准：完全缓解（CR）经相应检查未见积液并维持4周以上。部分缓解（PR）治疗后症状改善明显，积液量减少＞50%，4周内无需引流积液减压；稳定（SD）积液量减少＜50%，但＞20%；进展（PD）积液未能得到有效控制或病情加重，4周内仍需引流减压。腹水控制率=CR+PR/总例数。

1.3.3CA125的评价有效：CA125降至正常或下降大于治疗前水平的50%。稳定：CA125下降小于50%或上升小于50%。无效：CA125上升大于50%。

1.3.4生存质量的评价改善：治疗后Karnofsky评分较治疗前升高10分以上；稳定：治疗后Karnofsky评分升高小于10分或下降小于10分；下降：治疗后Karnofsky评分下降大于10分。

1.4毒副反应的评价

化疗的毒副反应主要有骨髓抑制、胃肠道反应、脱发、神经毒性，肝肾功能损伤，参照WHO化疗毒副作用分级标准。热疗的不良反应主要是皮肤烫伤及皮下脂肪硬结。

1.5统计学分析

采用SPSS13.0统计软件对数据进行统计分析。计数资料以百分比进行统计描述，使用卡方检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2.结果

2.1临床近期疗效的评价

2.1.1病灶的疗效评价治疗组CR2例，PR21例，SD10例，PD5例；对照组CR0例，PR12例，SD12例，PD13例。两组ORR分别为60.526%和32.432%（χ2=5.945，P=0.015），DCR分别为86.842%和64.865%（χ2=4.964，P=0.026），差异均有统计学意义，见表1。

表1两组患者临床近期疗效的比较（%）

2.1.2腹水控制率两组患者腹水控制情况比较中，治疗组CR10例，PR19例，SD4例，PD5例；对照组CR5例，PR12例，SD10例，PD10例。两者的腹水控制率分别为76.316%和45.946%（χ2=7.291，P=0.007），差异具有统计学意义。

2.1.3CA125下降情况两组患者治疗后CA125下降情况的比较，其中治疗组CA125有效28例，稳定5例，无效5例；对照组CA125有效18例，稳定6例，无效13例。两组有效率分别为73.684%和48.649%（χ2=4.955，P=0.026），差异具有统计学意义。

2.1.4生存质量的评价治疗组治疗后卡氏评分上升32例，生存质量提高率为84.211％，对照组治疗后卡氏评分上升23例，生存质量提高率为62.162％，两组相比差异有统计学意义(χ2=4.660；P=0.031)。

2.2毒副反应的评价

两组毒副反应主要是骨髓抑制、胃肠道反应、神经毒性、脱发及肝肾功能损害等，大多为Ⅱ～Ⅲ度骨髓抑制、胃肠道反应及神经毒性，其他毒副作用均少见。两组毒副反应的差异均无统计学（P＞0.05），见表2。治疗组4例出现皮肤轻度烫伤，2例出现皮肤硬结疼痛，予对症处理后好转。

表2两组患者毒副反应的比较[n（%）]

3.讨论

卵巢癌是妇科常见肿瘤，起病隐匿，容易发生复发转移，死亡率相对较高[5]。虽然传统紫杉醇和铂类的联合化疗可有效治疗晚期卵巢癌，但70%以上的患者会出现肿瘤复发转移，5年生存率仅约30%[6]。因此，积极寻找更有效的治疗方案，提高晚期卵巢癌患者的治疗效果是临床研究的重点。

肿瘤体外热疗是一种利用物理能量使人体全身或局部加热，使肿瘤组织温度上升到有效治疗温度，维持一定时间，利用正常组织和肿瘤组织对温度耐受力的差异，达到既能杀灭肿瘤组织，又不损伤正常组织的治疗方法[7]。肿瘤组织血管生长畸形、结构紊乱，毛细血管受压并有血窦形成，受热后而成为一个热储器，致使肿瘤部位温度高于邻近正常组织3～5℃[8]。既往研究表明，体外热疗的作用机理为[9-11]：高热能抑制肿瘤细胞的DNA、RNA及蛋白质合成，从而抑制肿瘤的增殖，并导致细胞死亡；影响肿瘤细胞膜的状态和功能，达到促进放化疗疗效的作用；可促进细胞对化疗药物的吸收与代谢，提高肿瘤内药物的浓度；可提高机体的免疫功能，限制肿瘤细胞扩散；抑制多药耐药基因的表达，可能会逆转某些化疗药物的多药耐药；改变化疗药物的组织分布，使化疗药物的作用具有定向性；干扰肿瘤细胞的DNA损伤修复，促进肿瘤细胞死亡。卵巢癌是热敏感性肿瘤，其转移以局部蔓延和腹腔种植为主，有利于实施腹腔体外热疗。目前最佳的热疗联合化疗的方案没有共识。卵巢癌的化疗多采用紫杉醇和铂类为主的联合方案。该方案中紫杉醇常引起过敏反应，甚至导致休克。脂质体紫杉醇因没有普通紫杉醇所需要的溶媒，可避免聚氧乙烯蓖麻油复合溶媒带来的不良反应降低过敏风险。研究证实两者过敏反应有显著性差异，脂质体紫杉醇疗效优于普通紫杉醇[12]。顺铂是第一代铂类，耳肾毒性及消化道副反应均较重；卡铂是第二代铂类，容易出现严重的血小板减少；奥沙利铂是第三代铂类，具有与顺铂及卡铂完全不同的药代动力学特征，不良反应主要表现为神经毒性、胃肠道反应及血液学毒性，患者耐受性较好，且与顺铂及卡铂无交叉耐药，被广泛用于晚期卵巢癌的治疗[13-14]。我们在临床实践中使用脂质体紫杉醇联合奥沙利铂治疗晚期卵巢癌，获得满意的临床疗效的同时，能显著降低毒副反应，提高患者依从性。本研究显示治疗组的ORR、DCR、腹水控制率、CA125有效率及生活质量提高率均高于对照组，差异有统计学意义。Ⅲ+IV度骨髓抑制及Ⅲ+IV度胃肠道副反应两组差异无统计学意义。热疗的风险主要是轻度皮肤烫伤及皮下脂肪硬结，极少部分患者会出现I°～浅Ⅱ°烫伤，烫伤病人用紫草油外涂10天内愈合。部分肥胖患者会出现皮下脂肪硬结，脂肪硬结严重者可用50%的硫酸镁溶液湿敷。热疗不良反应的防范关键在于严格落实热疗的管理制度，严格掌握治疗的适应症、禁忌症及操作流程。

综上所述，体外热疗配合紫杉醇脂质体联合奥沙利铂全身化疗可以提高晚期卵巢癌的临床近期疗效，改善患者临床症状及生存质量，毒副反应可耐受，能为晚期卵巢癌患者提供高效低毒的综合治疗方案。

【参考文献】

[1]YUANL,SHENGX,GLARKLH,etal.Glutaminaseinhibitorcompound968inhibitscellproliferationandsesitizespaclitaxelinovariancancer[J].AmJTranslRes,2016,8(10):4265-4277.

[2]YIMGW,EOHKJ,KIMSW,etal.MalnutritionIdentifiedbytheNutritionalRiskindexandPoorPrognosisinAdvancedEpithelialOvarianCarcinoma[J].NutrCancer,2016,68(5):772-779.

[3]HeBB,SunSH.Currentstatusandprogressofrecurrentovariancancer[J].TheJournalofPracticalMedicine,2010,26（8）：1280-1281.[贺彬彬，孙淑华.复发性卵巢癌的治疗现状和进展[J].实用医学杂志，2010,26（8）：1280-1281.]

[4]OzolsRF,BundyBN,GreerBE,etal.PhaseIIItrialofcarboplatinandpaclitaxelcomparedwithcisplatinandpaclitaxelinpatientswithoptimallyresectedstageIIIovariancancer:aGynecologicOncologyGroupStudy[J].ClinOncol,2003,21（17）:3194-3200.

[5]JacobsIJ,MenonU,RyanA,etal.OvariancancerscreeningandmortalityintheUKCollaborativeTrialofOvarianCancerScreening(UKCTOCS):arandomisedcontrolledtrial[J].JLancet,2016,387,945-956

[6]DiGiorgioA,DeIacoP,DeSimoneM,etal.Cytoreduction(PeritonectomyProcedures)CombinedwithHyperthermicIntraperitonealChemotherapy(HIPEC)inAdvancedOvarianCancer:RetrospectiveItalianMulticenterObservationalStudyof511Cases[J].AnnalsofSurgicalOncology,2017,24(4):914-922.

[7]ZhangJH,QinLJ.ReacerchProgressofTumorHyperthermiaDepartmentofPhysiology[J].PracricalJournalofCardiacCerberalPneumalandVascularDisease，2012,20（9）：1420-1426.[张佳慧，秦丽娟.肿瘤热疗的研究进展[J].实用心脑肺血管病杂志.2012，20（9）：1420-1426.]

[8]WangHN，BaoGQ,LaiDN.Clinicalapplicationandresearchprogressoftumorhyperthermia[J].ModernOncology,2006,14（2）:231-233.[王化宁,包国强,赖大年.肿瘤热疗的临床应用及研究进展[J].现代肿瘤医学.2006,14（2）:231-233.]

[9]LiZ,SunQ,HuangX,etal.TheEfficacyofRadiofrequencyHyperthermiaCombinedwithChemotherapyintheTreatmentofAdvancedOvarianCancer[J].OpenMed(Wars),2018,13:83-89.

[10]DelotteJ,AriasT,GuerinO,etal.Hyperthermicintraperitonealchemotherapyforthetreatmentofrecurrentchemotherapyforthetreatmentofrecurrentovariancancerinelderlywomen[J].ACtaObstetGynacolOncol,2015,94(4):435-439.

[11]BoisenMM,RichardSD,HoltzmanMP,etal.Hyperthermicintraperitonealchemotherapyforepithelialovariancancers:istherearole?[J].JGastrointestOncol,2016,7(1):10-17.

[12]LiuC.Efficacyanalysisofpaclitaxelliposomeandtraditionaltreatmentofovariancancer[J].ChinaMordernMedicine,2011，18(17)：147-149．[刘澈.紫杉醇脂质体与传统紫杉醇治疗卵巢癌的疗效分析[J]．中国当代医药，2011，18(17)：147-149．]

[13]LuoYH.Clinicalefficacyofdocetaxelcombinedwithoxaliplatininthetreatmentof30casesofadvancedepithelialovariancancer[J].ChineseJournalofClinicalResearch,2014:84-86.[罗元红.多西紫杉醇联合奥沙利铂治疗晚期上皮性卵巢癌30例临床疗效分析[J].中国临床研究，2014:84-86.]

[14]WangJ,HanN,WangHL.Efficacyofdocetaxelcombinedwithoxaliplatininthetreatmentofrecurrentepithelialovariancancer[J].JSouthMedUniv,2009(11):2319-2323[王健，韩娜，王海莉.多西他赛与奥沙利铂联合治疗复发性上皮性卵巢癌疗效评价[J].南方医科大学学报，2009(11):2319-2323.]