辛伐他汀治疗高脂血症疗效及安全性的系统评价

辛伐他汀治疗高脂血症疗效及安全性的系统评价

刘红艳

刘红艳（武汉大学中南医院神经内科湖北武汉430071）

【摘要】目的对辛伐他汀治疗高脂血症的疗效及安全性进行评价。方法检索Cochrane图书馆(2010年第3期)，MEDLINE(1966-2010),EMbase(1966-2010)，中国期刊全文数据库(1978-2010)，中国生物医学文献数据库(1978-2010)中关于高脂血症临床干预治疗的文献。文献的类型为自身前后对照，治疗的方法为辛伐他汀药物治疗。对纳入文献的参考文献进行二次检索，并对文献的质量进行筛选和评价，使用Revman4.2软件，选择辛伐他汀治疗高脂血症前后疗效和不良反应的指标进行meta分析。结果共纳入11个临床研究，合计955例病例。结论辛伐他汀治疗高脂血症有效，不良反应的发生率较高。

【关键词】辛伐他汀高脂血症疗效安全性系统评价meta分析

【中图分类号】R96【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）01-0086-03

高脂血症是脂质代谢紊乱的一种表现,指的是人体携带胆固醇或甘油三酯的血脂蛋白浓度超过正常人群水平，其与动脉粥样硬化﹑糖尿病、脂肪肝、肾病等疾病的发病关系十分密切[1]。目前我国高脂血症患病率高达18.6%，约为1.6亿人以上，并呈现年轻化的趋势[2]。辛伐他汀是由土曲原酶酵解产物合成的羟甲戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶抑制剂。药物本身无活性,作用机制是其水解产物在肝内通过竞争性抑制胆固醇合成过程中的限速HMG-COA还原酶,使胆固醇的合成减少及低密度脂蛋白受体合成增加,从而使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平显著降低[3]。近年来，由于辛伐他汀其降血脂显著的疗效以及经济的价格已经越来越广泛的应用于临床。国内关于辛伐他汀治疗高脂血症的临床试验较多，但样本量普遍偏小，且不够系统。本文旨在通过系统评价，客观评估辛伐他汀治疗高脂血症的疗效及安全性，以期为临床应用提供参考。

1资料与方法

1.1检索策略

本系统评价检索了中文∕英文公开发表的自身前后对照临床试验。以英文关键词“Simvastatin﹑Hyperlipemia﹑therapy﹑safety﹑systemevaluation﹑metaanalysis”计算机检Cochrane图书馆(2010年第3期),MEDLINE(1966-2010),EMbase(1966-2010)。以中文关键词“辛伐他汀﹑高脂血症﹑疗效﹑安全性﹑系统评价﹑meta分析”检索中国期刊全文数据库(1978-2010)，中国生物医学文献数据库(1978-2010)。

文献检索包含四个步骤：①检索Cochrane图书馆﹑IBIDatabaseofSystematicRewiew中与主题相关的系统评价∕meta分析；②MEDLINE﹑EMbase﹑中国期刊全文数据库﹑中国生物医学文献数据库中相关的自身前后对照试验论文，并对所获文献的摘要﹑关键词进行分析，以更准确的确定关键词；③运用相关的关键词进行数据库检索；④通过所获文献后的参考文献进一步检索。

1.2文献纳入标准

1.2.1研究类型所研究文献类型为自身前后对照研究。

1.2.2研究人群年龄在30岁以上的高脂血症患者。符合高脂血症的诊断标准，即经实验室诊断血清总胆固醇(TC)≥5.72mmol／L(220mg/dl)和血清三酰甘油（TG）≥1.70mmol／L(150mg/dl)。排除纳入药物所致高脂血症；正在服用其他药物的患者。

1.2.3干预措施所有病例在一段时间内禁用一切影响血脂的药物并给予降血脂标准饮食，随后以辛伐他汀20mg∕d的剂量，观察8周。

1.3文献排除标准

①辛伐他汀联合其他药物治疗高脂血症的研究；②选择其他药物最为对照的研究；③每日给药剂量不是20mg∕d的研究；④观察周期不是8周的研究。

1.4结局指标

治疗前后血脂水平的变化，包括血TC﹑LDC-C﹑HDC-C浓度的变化。不良反应的类型及发生率。

1.5文献的质量评价

所有研究的质量评价均由3位接受过询证医学系统教育的相关学科研究生完成，采用刘建平[4]提出的非随机对照试验的质量评价标准对每篇自身前后对照研究的质量进行独立评价:①是否详细描述分组方法；②干预措施是否提及采用盲法；③是否将所有研究的病例纳入分析；④研究的基线是否一致；⑤病例的诊断标准是否为金标准；⑥混杂因素是否得到控制。完全满足上述标准，发生各种偏倚的可能性较小为A级；部分满足上述标准，发生偏倚的可能性为中度，为B级；完全不满足上述质量标准，发生偏倚的可能性为高度，为C级。

1.6资料提取

仔细阅读文献后进行资料提取，内容包括：研究的基线资料(性别﹑年龄等)，样本量，治疗的剂量，观察的周期，不良反应的类型及发生率等。

1.7统计分析

采用Cochrane协作网提供的RevMan4.2版软件，通过对纳入文献进行异质性检验，若P＞0.1,I2＜50%可认为多个研究具有同质性，可选用固定效应模型进行metal分析；如果P＜0.1,I2≥50%,可认为多个研究具有异质性，可选用固定效应模型进行metal分析。如P＜0.1且无法判断异质性的来源，则不进行metal分析，而采用描述性分析。

2结果

2.1文献筛选过程

初检出有关文献共127篇。通过阅读标题和摘要，按照规定的文献排除标准排除了不符合要求的文献115篇。最终纳入中文文献11篇，未找到符合要求的英文文献。

2.2纳入文献的基本特征

所有纳入研究均为自身前后对照研究。所有纳入研究的治疗方法均为应用辛伐他汀20mg∕d的剂量对高脂血症进行治疗。有3个研究观察周期是4周和8周，有一个研究观察周期是8周和12周，对这4个研究只取其观察8周后的结果为试验结局，其余7个研究都是只以8周为观察周期。

2.3方法学质量评价

根据刘建平[4]提出的质量评价标准对自身前后对照研究进行质量评价并分级。纳入的11个研究质量多为中等，具体评价指标和结局见表1。

表1纳入研究的方法学质量评价

2.4metal分析的结果

2.4.1血TC浓度

11个研究[5-15]均记录了TC的治疗前后变化水平，个研究之间存在统计学异质性(P＜0.00001),故采用随机效应模型进行分析。Metal分析结果显示：应用辛伐他汀治疗高脂血症后血TC浓度小于治疗前，差异有统计学意义〔WMD1.98,95%CI(1.68-2.29)〕(图2)。

11个研究均采用了血TC浓度作为疗效判定指标，对所纳入的文献做漏斗图检验其发表偏倚，漏斗图较为对称，可认为其发表偏倚较小(图3)。

2.4.2血TG浓度

11个研究[5-15]均记录了TG的治疗前后变化水平，个研究之间存在统计学异质性(P＜0.00001),故采用随机效应模型进行分析。Metal分析结果显示：应用辛伐他汀治疗高脂血症后血TC浓度小于治疗前，差异有统计学意义〔WMD0.59,95%CI(0.35-0.83)〕(图4)。

11个研究均采用了血TG浓度作为疗效判定指标，对所纳入的文献做漏斗图检验其发表偏倚，漏斗图不对称，可认为存在一定的发表偏倚(图3)。原因可能是试验结果中，血TC浓度全部都为阳性结果。

2.4.3血LDL-C浓度

11个研究[5-15]均记录了血LDL-C浓度的治疗前后变化水平，个研究之间存在统计学异质性(P＜0.00001),故采用随机效应模型进行分析。Metal分析结果显示：应用辛伐他汀治疗高脂血症后血TC浓度小于治疗前，差异有统计学意义〔WMD1.73,95%CI(1.27-2.19)〕(图6)。

11个研究均采用了血LDL-C浓度作为疗效判定指标，对所纳入的文献做漏斗图检验其发表偏倚，漏斗图对称性不强，可能存在一定的发表偏倚(图7)。原因可能是试验结果中，血TC浓度全部都为阳性结果。

2.4.4血HDL-C浓度

11个研究[5-15]均记录了血HDL-C浓度的治疗前后变化水平，个研究之间存在统计学异质性(P＜0.00001),故采用随机效应模型进行分析。Metal分析结果显示：应用辛伐他汀治疗高脂血症后血TC浓度小于治疗前，差异有统计学意义〔WMD-0.25,95%CI(-0.41--0.08)〕(图8)。

11个研究均采用了血HDL-C浓度作为疗效判定指标，对所纳入的文献做漏斗图检验其发表偏倚，漏斗图对称性不强，可能存在一定的发表偏倚(图9)。原因可能是试验结果中阳性结果较多，阴性结果较少，只有4篇研究是阴性结果。

2.4.5不良反应

11个研究[5-15]均记录了辛伐他汀治疗高脂血症的不良反应发生率。有8个研究[5,7,9-10,12-15]20例患者出现该不良反应。2个研究[5,10]肌酸激酶升高的不良反应，一共有4例患者出现血清肌酸激酶升高的情况。9个研究[5-10,12-13,15]消化道不良反应，一共有42例患者出现了胃肠道不适症状和体征。2个研究[6,11]发现了便秘的不良反应。另外还有2个研究[9,13]出现了肌肉酸痛的不良反应。

各种不良反应总共有71例，不良反应总得发生率为7.14%。所有研究均无病死情况出现。

3讨论

本系统评价纳入的11个研究均为自身前后对照试验，一共955例患者，其中男性586名，女性379名。根据metal分析的结果，患者在接受辛伐他汀治疗后比治疗前血脂的四个指标下降显著。可认为辛伐他汀治疗高脂血症有效。在治疗的同时，出现了一些不良反应，其中最主要的不良反应是胃肠道的不适症状，血清谷丙转氨酶或谷草转氨酶升高的不良反应也非常多见。不良反应总得发生较高，提示在运用辛伐他汀治疗高脂血症是要密切监测患者，即时发现不良反应，以便及时治疗。

辛伐他汀属他汀类药物,使胆固醇的合成减少,也使低密度脂蛋白受体合成增加,加速血中低密度脂蛋白、低密度脂蛋白残粒的清除。主要作用部位在肝脏,结果使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低,中度降低血清三酰甘油水平和增高血高密度脂蛋白水平。对高脂血症、冠状动脉硬化性心脏病的一、二级预防作用明显,能降低心血管事件发生率,提高生存率,降低病死率[16]。

目前随着更多大规模临床试验强化降脂疗效和安全性结果的公布，强化降脂治疗已成为心管疾病治疗领域的热点话题他汀被视为安全、有效的降脂药物,成为各国心血管病防治指南推荐的治疗。尽管如此，任何药物在获益的同时都会引起潜在的不良反应，随药物剂量的加大不良反应增加[17]。对于应用辛伐他汀出现的不良反应，防止方法要做到：用药期间定期检查肝功能，避免或慎与烟酸、贝特类、环孢素A、红霉素、左旋甲状腺素、心痛定、硫氮卓酮、抗真菌药物药物联合用药，避免与香豆素类抗凝药合用[18]。

参考文献

[1]郭玉民，呼子奇.高脂血症的防治[J].中国水电医学,2009,1：42-44.

[2]孙淑芝.高脂血症饮食的营养配餐[J].科学养生，06:15-16.

[3]陈灏珠.内科学[M].第4版.北京:人民卫生出版社,1998:7.

[4]刘建平.非随机研究的系统评价方法(一)[J].中国询证医学,2001,1(4):239-243.

[5]周进辉,蔡大明.辛伐他汀治疗高脂血症的临床观察[J].河北医药,2010,32(8):947-948.

[6]李新杰,鞠学义.辛伐他汀治疗高脂血症临川分析[J].中国现代药物应用,2009,3(9):141-142.

[7]关兰成,周志红.辛伐他汀治疗高脂血症76例分析[J].中国误诊学杂志,2009,9(29):7289.

[8]赵光,张敏.辛伐他汀治疗高脂血症60例临床观察[J].中国医药指南,2009,7(21):70-71.

[9]张学清.辛伐他汀治疗高脂血症的疗效观察[J].中国医药导报,2009,6(35):63-64.

[10]崔淑珍.辛伐他汀治疗高脂血症120例疗效观察[J].中西医结合心脑血管病杂志,2008,6(9):1111-1112.

[11]宁洁,张秀明.辛伐他汀治疗高脂血症56例临床观察[J].中国社区医师,2008,10(199):49-50.

[12]董仓容.辛伐他汀治疗高脂血症96例疗效观察[J].实用全科医学,2007,5(7):595-596.

[13]张丽红,黄进,等.112例辛伐他汀治疗高脂血症疗效观察[J].中国实用医药,2007,2(21):38-39.

[14]孙庆.辛伐他汀治疗高脂血症160例[J].山东医药,2005,45(20):55.

[15]袁俊强,魏艳阳.辛伐他汀治疗高脂血症100例疗效观察[J].中原医刊,2005,32(18):26.

[16]陶寿琪.血脂与冠心病[J].中华心血管病杂志,1997,25(3):234.

[17]刘梅林.强化降脂治疗与他汀类药物的安全性.中华老年医学杂志，2006,25(10):786-787.

[18]冷玉敏,孙金华.关注他汀类药物的不良反应及其防治.医学动物防治，2006,22（6）：421-422.