制药用水系统的技术问题分析

制药用水系统的技术问题分析

赵宇

赵宇（哈高科白天鹅药业集团有限公司〈黑龙江省中医药大学〉150078）

【中图分类号】R96【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2011）36-0099-02

【摘要】水系统在GMP认证过程中具有重要作用，文章从制药工艺用水分类入手，分析了制药工艺用水的水质标准及其特点，重点探讨了水质对于药品质量的影响，最后就现行饮用水在制药工艺中应用处理情况进行了分析。

【关键词】制药用水GMP药品质量饮用水处理

在GMP认证中，药品监督管理部门重点关注六个方面：厂房设施与设备系统，物料系统，生产系统，质量管理系统，包装和标识以及实验检验系统。水系统属于设施与设备系统的重点项，而水系统的产品以水作为生产的原辅料，也是“物料系统”重点管理和控制的对象，这些在GMP中都有明确说明。工艺用水不仅仅是制药生产的辅助设施，而且在许多产品(如液体制剂与膏剂)的生产中，它是产品的重要组成部分，因此在GMP认证中该系统是审计人员重点关注的对象之一。因为水系统在GMP认证过程中具有重要作用，本文探讨了制药用水系统的相关技术问题

一制药工艺用水分类

水是药品制造过程中重要的原辅材料。药品生产的工艺过程用水(纯化水和注射用水)，对药品的生产过程至关重要，至少须满足药典中所规定的水质标准。《中国药典》按其用途范围不同，将制药用水分为饮用水、纯化水、注射用水及灭菌注射用水。并明确规定，制药工艺用水的原料水必须符合GB5749中规定的饮用水卫生标准。国际上规定，通常使用符合饮用水标准的原料水，经一定的处理程序得到的纯化水或注射用水，用来参与药品生产的工艺过程。饮用水：通常不直接参与制药工艺过程，但在一些中药厂，常用作药材的漂洗、工具的粗洗、某些包装材料的淋洗以及部分制药设备的冷却用水。纯化水：水中的电解质几乎完全去除，水中不溶解的胶体物质与微生物颗粒、溶解气体、有机物等也已被去除至很低的程度。纯化水为符合饮用水标准的原水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。可作为配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水，但不得用于注射剂的配制。通常，纯化水中的剩余含盐量应控制在0.1mg/L以下，水温25℃时，其电导率应在0.1μs/cm，25℃以上时，一般接近0.1s/cm。注射用水：水的纯度与纯化水相类似，与纯化水的主要区别是水中不含微生物和热原物质，是纯化水经蒸馏所得。要求随时监控各个制备环节，定期清洗消毒注射用水制备与输送设备。一般80℃以上储存、65℃以上保温循环或4℃以下无菌状态存放，并在制备12小时内使用。《中国药典》规定：注射用水为纯化水经蒸馏所制得的水；应符合细菌热原试验要求；注射用水必须在防止热原产生的条件下生产、贮藏及分配。美国药典中注射用水的制备方法有两种，即蒸馏法和反渗透法。注射用水可用作配制注射剂、滴眼剂等灭菌制剂的溶剂或稀释剂；注射用容器的清洗。灭菌注射用水，指注射用水按注射剂生产工艺制备所得，是注射用水经灭菌所制得的水，是无菌、无热原的水，可认为是一种制剂。

二制药工艺用水的水质标准及其特点

水在自然界普遍存在，天然水中含有大量的品种繁多的杂质。杂质一般分为三类：即悬浮物、胶体、溶解物。溶解物又分为：盐类矿物质、气体、有机酸。由于各地区水的来源不同，水质存在着比较大的差异。为保证生命的健康和安全，各国对作为生活必需品的饮用水，制定了相关的标准。而制药用纯化水和注射用水，直接参与生命工程，有着更多严格的技术指标。饮用水，国家标准明文规定的检测项目有35条，此外还有一些指标如：氨、亚硝酸盐、耗氧量、总碱度、钙、镁等也会对制药工艺用水的制备产生影响。饮用水标准，参考《生活饮用水卫生标准》(GB5749-85)质量指标[1]。纯化水标准，各国存在差异，一般要按照在制药生产工艺过程中的作用而区别要求。相对于《中国药典》与《欧盟药典》，《美国药典》对纯化水的物理化学指标仅检测电导率及TOC(TotalOrganicCarbon总有机碳)。而《中国药典》规定，除检测电导率外，需检测酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐与镁盐、硝酸盐、亚硝酸盐、氨、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属等内容；对TOC检测不是强制要求。随着现代检测仪器仪表技术的发展，许多分离的指标可以集中表现在其中一个或少数几个检测指标上，因此美国药典关于水质指标也有较为明显的改变，而在中国，由于地区发展差异，保留了传统的检测项目。对于纯化水，其中可影响电导率的无机盐与可影响TOC的有机物，其含量为ppb或微克级别，可以实现在线快速监测。制药用水系统应经过验证，并建立日常监控、检测和报告制度，有完善的原始记录备查。储罐及管道应采用适宜的方法定期清洁和灭菌。水质标准的制定和确立，从法规上给制药用水处理过程确立了目标。实现这一目标可以采取各种不同方法如：离子交换法、反渗透法、电渗析法，等等。

三水质对药品质量的影响

水可以作为制药工艺过程的主要原料，直接参与药品的制造或直接作用在药品的使用过程中；有时水也作为制药工艺过程的辅助材料，比如：对药品的制造环境进行清洁卫生、对工艺过程中使用的工具、容器、防护服等进行清洗等；水还可以作为药品制造工艺设备的冷却或者加热媒体介质，用于调节控制制药工艺过程的温度条件，等等。因此，针对不同的药品及其生产过程，各国规定了参与不同种类药品工艺过程用水的最低水质标准，并且要求水系统中每个时段、每一个点的水质指标不低于最低标准。水对药品质量的影响以及因使用不符合要求的水导致的后果，在现行的标准法规中均有具体的相关描述。

四现行饮用水处理的相关问题

传统的饮用水处理流程包括：混凝、沉淀和澄清、过滤、消毒、吸附、软化、脱气、淡化和除盐等，部分采用特殊处理流程，除臭、除味、除氟、除铁等。每个流程中又根据实际需求和特定的条件，采取不同的处理设备。但传统水处理工艺在满足现行饮用水浊度要求情形下，对TOC(总有机碳)的去除率仅约为30%。传统的水处理工艺方法存在一些局限性。用氯消毒饮用水是普遍的做法，因为它在控制传染病流行方面获得了无可非议的成效。但是氯在水中可与多种有机物发生化学反应，生成不同种类的氯化烃化合物。现已证实以腐殖质为前驱物可形成二氯甲烷(THT)等具有致癌、致突变的化合物。目前，作为饮用水消毒剂的化学物质还有臭氧(O3)、氯胺(NH2Cl和NHC12)和二氧化氯。臭氧(O3)是优良的消毒剂和强氧化剂，不仅能杀灭水中的多种微生物，而且能将水中的大分子有机物转化为易降解的和易被活性炭吸附的小分子有机物。其中生物活性炭(BAC)及臭氧活性炭技术(O3/GAC)发展迅速，但均存在微生物种类难于控制等问题。特别指出，这类工艺的最后仍需要其他消毒剂消毒，以维持管网中的消毒效果。研究表明，氯胺在达到不低于液氯的消毒效果的同时，可降低二氯甲烷的生成量，一般可减少50%-70%[2]。近年二氧化氯在饮用水消毒方面发展迅速。主要有以下优点：对病毒的失活作用较液氯强、不形成二氯甲烷、受pH的影响较小、能控制臭味、能氧化多种物质等。以上方法均不能完全杀灭微生物，微生物在适宜的条件下能快速生长。纯化水的质量取决于原水水质及纯化水制备系统的组成和处理能力。饮用水作为原水，因季节的变化、储存及运输方式、系统老化情况及后续处理装置的进水要求，皆需经过预处理。同时，由于季节变化，饮用水作为原水，其质量容易发生较大波动，其悬浮物、含盐情况、微生物情况及外界污染都导致原水质量变化；水在管网中流动时，有些水中化合物会发生复杂的分解或化合作用，水和管内壁的材质亦会发生化学作用，水中的细菌会繁殖，在管道内形成生物膜和沉淀物。此外，不同的后续处理工艺装置，对原料水水质有不同的特殊要求。

参考文献

[1]张启阳.制药用水的生产和输送系统设计[J].科技资讯,2009,(2).

[2]钱应璞.制药用水系统设计与实践[M].北京:化学工业出版社,2001.