肥胖相关2型糖尿病与β细胞功能障碍的研究

肥胖相关2型糖尿病与β细胞功能障碍的研究

宋天阔仲建国黄苛伊李迎坤

新疆石河子大学宋天阔仲建国黄苛伊李迎坤

为了解关于2型糖尿病的胰岛β细胞功能障碍，对相关文献进行总结。

关键词：2型糖尿病；肥胖；β细胞；功能障碍

肥胖人群中也存在胰岛素分泌缺陷，包括第一时相分泌的减少以及异常的脉冲式分泌。证据表明，高浓度的游离脂肪酸以及β细胞中甘油三酯的沉积能够削弱β细胞的功能并导致细胞受损进而死亡。对β细胞分泌的多肽——胰淀素（amylin）的异常处理可能也参与了上述过程。

体外实验表明，持续性的高浓度游离脂肪酸能够削弱胰岛素的分泌并最终损伤β细胞。将体外分离的胰岛暴露在高浓度的游离脂肪酸24-48小时，刚开始胰岛素的分泌是增强的，接下来尽管胰岛素原的合成是增加的，但胰岛素的储存和分泌是逐渐下降的。这表明胰岛素原的翻译后加工过程的调控存在缺陷[1]，这种缺陷正是2型糖尿病的特征。

在Zucker糖尿病肥胖（ZuckerDiabeticFatty，ZDF）大鼠等动物模型中进行的体内实验表明，慢性升高的游离脂肪酸水平对β细胞也具有明显的毒性作用。这种大鼠的瘦素受体（leptinreceptor，LEPR）存在点突变，进而导致伴随严重胰岛素抵抗的肥胖；它们在9周龄时出现高血糖，同时还出现β细胞的凋亡。纵向研究的结果显示，从第5周起游离脂肪酸的水平逐渐升高，同时伴随着β细胞中甘油三酯含量的显著增加以及胰岛形态的改变。这种时间上的关联强烈提示了游离脂肪酸在β细胞功能障碍中的致病作用[2]。而且，用曲格列酮（能够降低血浆中游离脂肪酸的水平）处理有糖尿病倾向的ZDF大鼠能够预防β细胞死亡以及糖尿病的发生[3]。在体外，从果糖喂养诱发胰岛素抵抗的大鼠中分离出β细胞，用曲格列酮处理能够降低甘油三酯的水平并改善胰岛素的分泌[4]。游离脂肪酸对人类的β细胞也具有毒性。对有2型糖尿病家族史的人群进行四天的静脉脂肪灌注以提高游离脂肪酸的浓度，此时胰岛素分泌的第一时相和第二时相均被明显削弱[5]。

在ZDF大鼠和其他肥胖啮齿类动物中都发现了甘油三酯的异位沉积，这与β细胞的损伤和死亡有关。预防胰岛甘油三酯沉积的方法（如曲格列酮处理或者喂料不足）同样也能预防β细胞功能障碍和死亡[6]。

淀粉样蛋白沉积是另一种可能的致病机理。淀粉样蛋白在β细胞中的沉积在2型糖尿病患者中很普遍（高达90%），同时也存在于约10%的非糖尿病人群中[7]。在一些模型中，淀粉样蛋白沉积与β细胞功能异常相关联，并且可能导致了β细胞的损伤和死亡，但是确切的机制还不清楚。

β细胞淀粉样蛋白主要由聚合的胰淀素（胰岛淀粉样多肽，isletamyloidpolypeptide，IAPP）组成，胰淀素是一种通常和胰岛素一起分泌的多肽。淀粉样蛋白的形成可能是由于内质网应激（endoplasmicreticulumstress，ERS）时胰淀素的表达增加（同时胰岛素分泌过多），导致胰淀素单体的错误折叠，进而聚集形成淀粉样蛋白[8]。在转基因小鼠的β细胞中表达人类的胰淀素后，高脂喂养会加强淀粉样蛋白的沉积[7]，而用罗格列酮和二甲双胍治疗能够减少沉积，同时β细胞的功能得到改善[9]。

总的来说，胰岛素抵抗和β细胞功能障碍都是2型糖尿病发生的重要缺陷，但是两者在不同个体中有着不同程度的影响。成功的减肥手术能够减去超过80%的超重，并改善高血糖人群的糖耐受。更重要的是减肥手术能够逆转已经形成的2型糖尿病，即使是那些长期病例。这提示我们β细胞衰竭更多的是由于高水平的游离脂肪酸或者细胞内甘油三酯沉积等因素导致的细胞功能障碍，而并不是由于β细胞的死亡。

参考文献

[1]BollheimerLC,SkellyRH,ChesterMW,etal.Chronicexposuretofreefattyacidreducespancreaticbetacellinsulincontentbyincreasingbasalinsulinsecretionthatisnotcompensatedforbyacorrespondingincreaseinproinsulinbiosynthesistranslation.JClinInvest,1998,5:1094-1101

[2]LeeY,HiroseH,OhnedaM,etal.Beta-celllipotoxicityinthepathogenesisofnon-insulin-dependentdiabetesmellitusofobeserats:impairmentinadipocyte-beta-cellrelationships.ProcNatlAcadSciUSA,1994,23:10878-10882

[3]HigaM,ZhouYT,RavazzolaM,etal.Troglitazonepreventsmitochondrialalterations,betacelldestruction,anddiabetesinobeseprediabeticrats.ProcNatlAcadSciUSA,1999,20:11513-11518

[4]LeeMK,MilesPD,KhoursheedM,etal.Metaboliceffectsoftroglitazoneonfructose-inducedinsulinresistanceintherat.Diabetes,1994,12:1435-1439

[5]KashyapS,BelfortR,GastaldelliA,etal.Asustainedincreaseinplasmafreefattyacidsimpairsinsulinsecretioninnondiabeticsubjectsgeneticallypredisposedtodeveloptype2diabetes.Diabetes,2003,10:2461-2474

[6]OhnedaM,InmanLR,UngerRH.Caloricrestrictioninobesepre-diabeticratspreventsbeta-celldepletion,lossofbeta-cellGLUT2andglucoseincompetence.Diabetologia,1995,2:173-179

[7]HullRL,WestermarkGT,WestermarkP,etal.Isletamyloid:acriticalentityinthepathogenesisoftype2diabetes.JClinEndocrinolMetab,2004,8:3629-3643

[8]HaydenMR,TyagiSC,KerkloMM,etal.Type2diabetesmellitusasaconformationaldisease.JOP,2005,4:287-302

[9]HullRL,ShenZP,WattsMR,etal.Long-termtreatmentwithrosiglitazoneandmetforminreducestheextentof,butdoesnotprevent,isletamyloiddepositioninmiceexpressingthegeneforhumanisletamyloidpolypeptide.Diabetes,2005,7:2235-2244

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