他克莫司治疗难治性肾病综合征临床疗效

他克莫司治疗难治性肾病综合征临床疗效

蓝天座于黔闵亚丽蒋文勇吴欣翟晓江黄健

蓝天座于黔闵亚丽蒋文勇吴欣翟晓江黄健(贵阳市第一人民医院肾内科贵州贵阳550002)

【中图分类号】R692【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2012）20-0162-03

【摘要】目的探讨他克莫司联合糖皮质激素治疗难治性肾病综合征（RNS）的临床疗效及安全性。方法24例RNS患者随机分为治疗组（12例）和对照组（12例），在糖皮质激素治疗的基础上，两组分别加用他克莫司和环磷酰胺，持续12个月。对比观察两组的临床疗效，生化指标变化及药物不良反应。结果两组治疗后24小时尿蛋白定量、血胆固醇和甘油三酯水平明显下降，血浆白蛋白水平显著升高，与治疗前比较差异有显著性（p<0.05）；两组间比较，治疗组24小时尿蛋白定量和血浆白蛋白水平变化更为明显，差异有显著性（p<0.05）；治疗组总有效率为92%，对照组总有效率为83%，组间比较差异无显著性（p＞0.05）。用药期间治疗组总不良反应发生率为17%，明显低于对照组42%，差异有显著性（p<0.05）。结论他克莫司联合糖皮质激素治疗RNS具有较好疗效，耐受性好，不良反应轻，但长期疗效及不良反应仍需进一步观察。

【关键词】难治性肾病综合征他克莫司临床疗效

【Abstract】ObjectiveToexploretheclinicalefficiencyandsafetyofTacrolimuscombinedwithglucocorticoidforthetreatmentofrefractorynephroticsyndrome.MethodsTotally24patientswithrefractorynephroticsyndromewererandomlypidedintoobservationgroup(n=12)andcontrolgroup(n=12).AllpatientsreceivedTacrolimusandCyclophosphamiderespectivelyonthebasisofsteroidtherapyandsustainedfor12months.Theclinicalefficacy,thechangeofbiochemicalindicatorsanddrugadversereactionswereobservedandcomparedbetweentwogroups.ResultsAftertreatment,24hoursurineproteinquantity,triglycerideandcholesterollevelsofbothgroupsdecreasedsignificantly,whileserumalbuminlevelincreasedobviousely,andtherewassignificantdifferencebetweenbeforeandaftertreatment(p<0.05).The24hurineproteinandalbuminlevelsinobservationgroupchangedmoreobviouslythanthoseincontrolgroup,andtherewassignificantdifferencebetweentwogroups(p<0.05).Thetotaleffectiverateofobservationgroupandcontrolgroupwas92%and83%,respectively,buttherewasnosignificantdifferencebetweentwogroups(p>0.05).Thetotalincidencerateofadversereactionsofobservationgroupandcontrolgroupwas17%and42%,respectively,andtherewassignificantdifferencebetweentwogroups(p<0.05).ConclusionTacrolimuscombinedwithglucocorticoidforthetreatmentofrefractorynephroticsyndromehasgoodeffectandtolerancewithlessadversereactions,butthelong-termcurativeeffectandadversereactionsneedfurtherobserving.

【Keywords】RefractorynephroticsydromeTacrolimusClinicalefficacy

目前，国内外尚无关于难治性肾病综合征一致定义，一般认为，难治性肾病综合征（RNS）是指8周大剂量糖皮质激素泼尼松1mg/(kg.d)治疗无效或激素依赖或反复发作或因不能耐受药物不良反应难以继续用药的肾病综合征[1]，因对激素产生依赖及抵抗，导致其治疗十分棘手，不仅疗效差，而且复发率高，严重影响患者日常生活质量。虽然激素联合免疫抑制剂如环磷酰胺（CTX）、环孢素A（CSA）可获部分疗效，但临床常观察到许多不良反应，如骨髓抑制、性腺毒性、感染等，并且可能有继发肿瘤的危险[2]，因此限制了临床应用。他克莫司是新一代钙调神经磷酸酶抑制药，可对糖皮质激素、糖皮质激素联合雷公藤多甙、糖皮质激素联合MMF治疗抵抗或无效的RNS有良好的治疗效果[3,4]。为了对比观察他克莫司与环磷酰胺治疗RNS的疗效并评价其安全性，笔者开展了本研究，先将结果报道如下。

1临床资料

1.1一般资料所有病例来源于2009年6月至2011年6月在本院治疗的23例RNS患者为研究对象，将受试者随机分为治疗组和对照组各12例。治疗组12例，男8例，女4例，年龄18-60岁，平均（39.64±20.31）岁，病程6-24个月，平均（21.08±2.92）个月；肾活检：微小病变（MCD）3例，膜性肾病（MN）2例，系膜增生性肾炎（MsPGN）5例,局灶节段性硬化（FSGS）1例，膜增生性肾炎（MPGN）1例。对照组12例，男7例，女5例，年龄22—55岁，平均（32.3±22.0）岁，病程8—26个月，平均（20.36±6.34）个月；肾活检：MCD5例，MN2例，MsPGN3例，FSGS1例，MPGN1例。入选患者在接受治疗前糖皮质激素治疗8周以上，或加细胞毒药物治疗8—12周，或糖皮质激素停药或减量后2周内复发或以糖皮质激素和细胞毒药物治疗取得完全缓解以内6月复发2次以上或12月内复发3次以上。两组患者在性别、年龄、血浆白蛋白浓度、24小时尿蛋白定量、病理分型、基础病情等方面差异无统计学意义（p＞0.05），具有可比性。

1.2治疗方法

1.2.1一般治疗包括饮食、利尿、降血压、调脂、抗凝、抗血小板聚集、护肾及控制感染等各种对症、支持治疗。

1.2.2对照组在一般治疗基础上加用环磷酰胺冲击治疗，每月0.8—1.0g，持续6个月，再改为2—3个月冲击一次，每次0.8—1.0g，总量8—12g。

1.2.3治疗组在一般治疗基础上加用他克莫司[安斯泰来制药（中国）有限公司生产，批准文号：国药准字20060047]，起始剂量为0.05—0.1mg/(kg.d),每天2次口服，服药浓度1—2周监测他克莫司血药浓度，最初24周内有效药物谷浓度维持在5—10ng/ml,治疗24周完全缓解患者，减量至血药谷浓度维持在3—6ng/ml,继续治疗24周；经24周治疗达到部分缓解患者，继续5—10ng/ml治疗24周，若无反应退出研究。他克莫司初始治疗第一个月时每周随访一次，3个月后每月随访一次，6个月后3个月随访一次，共观察12个月，以便根据药物浓度调整剂量。他克莫司组如果血肌酐超过50%，每2周剂量减少25%，如果药物剂量减少已经超过初始剂量75%，而血肌酐仍持续2—4周超过基线值50%，则以为达到终点事件。两组同时使用中等剂量激素泼尼松0.8—1.0mg/(kg.d),早上顿服,服用4—8周时根据尿蛋白定量酌情减量。每2周减原量的10%,至小剂量间断0.5mg/(kg.d),将2d药量改为隔日1次顿服，时间6个月。然后每2周减少10%至维持量[隔日0.4mg/(kg.d)]维持治疗6个月逐渐减量停药。观察期间停用其他免疫抑制药物及细胞毒药物，不合用血管紧张素II受体拮抗剂。

1.3观察指标定期检查血、尿常规；肝功能、肾功能（血肌酐Scr、尿素氮BUN）；24小时尿蛋白定量；血浆白蛋白（ALB）；血脂（血胆固醇TC、甘油三酯TG）;凝血常规等。并观察治疗期间有无继发感染，出血性膀胱炎、消化道反应、肾功能损害等不良作用。

1.4疗效判断完全缓解：血浆白蛋白（ALB）＞30g/l,24小时尿蛋白定量＜0.3g,肾功能正常。显著缓解：ALB＞30g/l,24小时尿蛋白定量＜1.5g，肾功能正常，部分缓解：ALB较前升高但仍＜30g/l，24小时尿蛋白定量较前下降50%以上，但仍＞1.5g/24h,肾功能无变化。无效：仍为肾病综合征或24小时尿蛋白定量下降为达到治疗前的50%，或肾功能恶化。总效率=[（完全缓解例数+显著缓解例数+部分缓解例数）/总例数]×100%

1.5统计学方法采用spss13.0统计软件包进行数据分析。剂量资料以均值±标准差（x-±S）表示，方差齐时用t检验，方差不齐时用秩和检验。计数资料或构成比表示，用x2检验。

2结果

2.1两组治疗前后各生化指标变化比较从表1可知：两组治疗后24ｈ尿蛋白定量、胆固醇和甘油三酯水平均明显降低，血浆白蛋白水平则显著升高。与治疗前比较差异有统计学意义（p<0.05）。两组间比较，治疗组24ｈ尿蛋白定量和血浆白蛋白水平变化更为明显，差异有统计学意义（p<0.05）。

表1两组治疗前后各生化指标变化比较（x-±S）

注：（1）与治疗前比较：p<0.05;（2）与对照组比较：p<0.05

2.2两组临床总疗效比较从表2可知，治疗组临床总效率为92%（11/12），对照组总效率为83%（10/12），组间比较差异无统计学意义（p＞0.05）

表2两组临床总效率比较（例，%）

注：与对照组比较△＞0.05

2.3不良反应比较两组患者均顺利完成本研究，没有发生明显药物副作用或不能耐受而退出。从表3可知，治疗组主要不良反应为肝功能轻度异常（各丙转氨酶ALT升高）和部分胃肠道反应，总不良反应发生率为17%（2/12）。对照组不良反应还有脱发、出血性膀胱炎、骨髓抑制等，总不良反应发生率为42%（5/12），组间比较差异有统计学意义（p＜0.05)，但两组不良反应经积极对症处理后均缓解。

表3两组不良反应比较（例，%）

注：与对照组比较△p＜0.05

3讨论

肾病综合征是指由多种病因引起的，以肾小球基底膜通透增加伴肾小球过滤率降低等肾小球病变为主的一组综合征[5]。其治疗基本方案为抑制免疫及其介导的炎症反应。随着糖皮质激素和细胞毒药物（环磷酰胺、氮芥等）广泛用于肾病综合征治疗，其预后有较大改观。但仍有许多患者由于对激素依赖、不敏感、反复复发，成为所谓的难治性肾病综合征（RNS）。RNS经久不愈可诱发严重感染、急性肾功能衰竭、血栓堵塞等致命的并发症，最终发展成为慢性肾衰竭，给患者造成巨大的身体负担和经济负担，甚至威胁生命[6]。人们一直在不断探索RNS有效治疗方案，从传统的激素静脉冲击治疗、环磷酰胺冲击，乃至近年来强有力的免疫抑制药物，如环孢素A、霉酚酸酯、来氟米特。因此，临床医务工作者一直在寻求一种更为安全有效的RNS治疗方案。他克莫司（TAC）是一种新型强效免疫抑制药，由于其免疫抑制作用强，对于环磷酰胺（CTX）及环孢素A(CSA)治疗无效的RNS仍有一定作用，且不良反应较小[7]。尽管TAC确切分子作用机理仍不清楚，但与CSA一样，可作用于T细胞活化早期过程抑制依赖性白细胞介素2（IL-2）之的T细胞，它还能抑制IL-4,9,10等细胞因子产生及白细胞介素-2受体（IL-2R）表达，能抑制细胞毒性T淋巴细胞（CTL）产生，抑制特异性T辅助细胞及依赖B细胞增生，抑制淋巴因子及其受体表达，抑制混合淋巴细胞能力较CS大50-100倍⑻,从而发挥强大免疫抑制作用。有文献报道[9]，目前，该药临床应用于预防肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应，治疗肝、肾、胰腺、心脏、肺等实体器官移植术后应用其他免疫抑制药物无法控制的移植物排斥反应。近年来随着对其研究深入，还可作为主要免疫抑制剂，用于某些免疫性疾病：例如治疗IV型狼疮肾炎、系膜增生性肾小球肾炎、膜性肾病，具有起效快，恢复快、复发率低、缓解率高的特点。本研究中，笔者对24例RNS患者分组应用TAC或CTX联合糖皮质激素进行治疗，结果显示：TAC组总有效率为92%，与CTX组相比无显著性差异，但治疗组在降低24h尿蛋白定量，升高血浆白蛋白水平与对照组相比有较大差异，组间比较有统计学意义，提示TAC疗效可靠。在不良反应方面，TAC治疗组也相对较轻，发生率为17%，显著低于CTX组，主要表现为肝功能轻度异常和轻微胃肠道反应，表明其临床应用安全性较CTX高。

因此作者认为他克莫司联合糖皮质激素治疗RNS具有很好的临床疗效，而且不良反应少，是治疗RNS一种有效治疗方案。但是他克莫司治疗窗狭窄，它的用药剂量应根据药物谷值浓度进行调整，而且用药个体化。因此尽管其不良反应较小，仍需定期监测血药浓度和相关化验检查，结合临床表现，适时调整剂量，实施个体化给药方案，减少不良反应发生。由于本研究病例有限，对于TAC在RNS治疗中的最佳剂量，远期疗效、副作用及安全性还有待进一步随访和研究。

参考文献

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