急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征药物治疗

急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征药物治疗

李红菊杜淑珍孙华

李红菊杜淑珍孙华（包头市中心医院呼吸内科014040）

【中图分类号】R47【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2014）29-0335-01

1.液体管理

高通透性肺水肿是ALI/ARDS的病理生理特征，肺水肿的程度与ALI/ARDS的预后呈正相关，因此，通过积极的液体管理，改善ALI/ARDS患者的肺水肿具有重要的临床意义。

2.一氧化氮（NO）吸入

NO吸入可选择性扩张肺血管，而且NO分布于肺内通气良好的区域，可扩张该区域的肺血管，显著降低肺动脉压，减少肺内分流，改善通气血流比例失调，并且可减少肺水肿形成。临床研究显示，NO吸入可使约60%的ARDS患者氧合改善，同时肺动脉压、肺内分流明显下降，但对平均动脉压和心输出量无明显影响。但是氧合改善效果也仅限于开始NO吸入治疗的24-48h内。两个RCT研究证实NO吸入并不能改善ARDS的病死率。因此吸入NO不宜作为ARDS的常规治疗手段，仅在一般治疗无效的严重低氧血症时可考虑应用。

3.N-乙酰半胱氨酸和丙半胱氨酸

抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）和丙半胱氨酸（Procysteine）通过提供合成谷胱甘肽（GSH）的前体物质半胱氨酸，提高细胞内GSH水平，依靠GSH氧化还原反应来清除体内氧自由基，从而减轻肺损伤。静脉注射NAC对ALI患者可以显著改善全身氧合和缩短机械通气时间。而近期在ARDS患者中进行的Ⅱ期临床试验证实，NAC有缩短肺损伤病程和阻止肺外器官衰竭的趋势，不能减少机械通气时间和降低病死率。丙半胱氨酸的Ⅱ、Ⅲ期临床试验也证实不能改善ARDS患者预后。因此，尚无足够证据支持NAC等抗氧化剂用于治疗ARDS。

4.环氧化酶抑制剂

布洛芬等环氧化酶抑制剂，可抑制ALI/ARDS患者血栓素A2的合成，对炎症反应有强烈抑制作用。小规模临床研究发现布洛芬可改善全身性感染患者的氧合与呼吸力学。对严重感染的临床研究也发现布洛芬可以降低体温、减慢心率和减轻酸中毒，但是亚组分析（ARDS患者130例）显示，布洛芬既不能降低危重患者ARDS的患病率，也不能改善ARDS患者30d生存率。因此，布洛芬等环氧化酶抑制剂尚不能用于ALI/ARDS常规治疗。

5.细胞因子单克隆抗体或拮抗剂

炎症性细胞因子在ALI/ARDS发病中具有重要作用。动物实验应用单克隆抗体或拮抗剂中和肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素（IL）-1和IL-8等细胞因子可明显减轻肺损伤，但多数临床试验获得阴性结果。近期结束的两项大样本临床试验，观察抗TNF单克隆抗体（Afelimomab）治疗严重感染的临床疗效，尤其是对与IL-6水平提高患者的疗效，但结果也不一致。其中MONARCS研究（n=2634）显示，无论在IL-6高水平还是低水平的严重感染患者，Afelimomab治疗组的病死率明显降低。但另一项研究并不降低病死率。细胞因子单克隆抗体或拮抗剂是否能够用于ALI/ARDS的治疗，目前尚缺乏临床证据。因此，不推荐细胞因子单克隆抗体或拮抗剂用于ARDS治疗。

6.己酮可可碱及其衍化物利索茶碱

己酮可可碱（Pentoxifylline）及其衍化物利索茶碱（Lisofylline）均可抑制中性粒细胞的趋化和激活，减少促炎因子TNFα、IL-1和IL-6等释放，利索茶碱还可抑制氧自由基释放。但目前尚无RCT试验证实己酮可可碱对ALI/ARDS的疗效。一项大样本的Ⅲ期临床试验（n=235）显示，与安慰剂组相比，应用利索茶碱治疗ARDS，28d病死率并无差异（利索茶碱31.9%，安慰剂24.7%，P=0.215），另外，28d内无需机械通气时间、无器官衰竭时间和院内感染发生率等亦无差异。因此，己酮可可碱或利索茶碱不推荐用于ARDS治疗。

7.重组人活化蛋白C

重组人活化蛋白C（rhAPC或称Drotrecoginalfa）具有抗血栓、抗炎和纤溶特性，已被试用于治疗严重感染。Ⅲ期临床试验证实，持续静脉注射rhAPC24μg/kg.h×96h可以显著改善重度严重感染患者（APACHEⅡ）的预后。基于ARDS的本质是全身性炎症反应，且凝血功能障碍在ARDS发生中具有重要地位，rhAPC有可能成为ARDS的治疗手段。但rhAPC治疗ARDS的Ⅱ期临床试验正在进行。因此，尚无证据表明rhAPC可用于ARDS治疗，当然，在严重感染导致的重度ARDS患者，如果没有禁忌证，可考虑应用rhAPC。rhAPC高昂的治疗费用也限制了它的临床应用。

8.酮康唑

酮康唑是一种抗真菌药，但可抑制白三烯和血栓素A2合成，同时还可抑制肺泡巨噬细胞释放促炎因子，有可能用于ARDS治疗。但是由ARDSnet完成的大样本（n=234）临床试验显示，酮康唑既不能降低ARDS的病死率，也不能缩短机械通气时间。在外科ICU患者中预防性口服酮康唑，治疗组的ARDS患病率明显降低，提示在高危患者中预防性应用酮康唑可能有效，但仍需要进一步临床试验证实。因此，目前仍没有证据支持酮康唑可用于ARDS常规治疗，同时为避免耐药，对于酮康唑的预防性应用也应慎重。

9.鱼油

鱼油富含ω-3脂肪酸，如二十二碳六烯酸（DHA）、二十五烯酸（EPA）等，也具有免疫调节作用，可抑制二十烷花生酸样促炎因子释放，并促进PGE1生成。研究显示，通过肠道给ARDS患者补充EPA、γ-亚油酸和抗氧化剂，可使患者肺泡灌洗液内中性粒细胞减少，IL-8释放受到抑制，病死率降低。对机械通气的ALI患者的研究也显示，肠内补充EPA和γ-亚油酸可以显著改善氧合和肺顺应性，明显缩短机械通气时间，但对生存率没有影响。新进的一项针对严重感染和感染性休克的临床研究显示，通过肠内营养补充EPA、γ-亚油酸和抗氧化剂，明显改善氧合，并可缩短机械通气时间与ICU住院时间，减少新发的器官功能衰竭，降低了28d病死率。此外，肠外补充EPA和γ-亚油酸也可缩短严重感染患者ICU住院时间，并有降低病死率的趋势。因此，对于ALI/ARDS患者，特别是严重感染导致的ARDS，可补充EPA和γ-亚油酸，以改善氧合，缩短机械通气时间。