新型降血脂生物活性分子ZBH201102的合成工艺改进

新型降血脂生物活性分子ZBH201102的合成工艺改进

周磊1樊士勇2史卫国2仲伯华

周磊1樊士勇2史卫国2仲伯华2

（1广西医科大学药学院广西南宁530021；2军事医学科学院毒物药物研究所北京100850）

【摘要】目的：改进新型具有降血脂活性的白藜芦醇衍生物ZBH201102的合成工艺。方法：以白藜芦醇为起始原料，经过甲基化、成醚、皂化3步反应得到ZBH201102，并对各步反应的投料比、后处理方法等工艺条件进行了优化。结论：产物结构经1H-NMR和ESI-MS确证。优化后的合成路线，原料经济易得，条件温和，总产率高由14.74%提高到45.12%。

【关键词】白藜芦醇贝特类药物药效团

【中图分类号】R3【文献标识码】A【文章编号】1672-5085（2014）12-0295-01

天然产物白藜芦醇为分子骨架，引入贝特类药物的药效团，构建的兼有降血脂和抗氧化作用的新型生物活性分子。在前期研究中发现，化合物ZBH201102在TritonWR-1339所致的小鼠高血脂模型、金黄地鼠高血脂模型中均显示出显著强于阳性对照药非诺贝特的降脂作用，并具有与白藜芦醇相当的抗氧化、清除自由基活性。

ZBH201102的合成主要有以下两条路线：①以白藜芦醇为起始原料，与甲氧基甲基氯反应，对白藜芦醇反应活性较强的4’位羟基进行保护，之后再与1倍当量的5-氯-2,2-二甲基戊酸异丁酯反应，经过HCl脱保护、碘甲烷甲基化、酸化得到产物（图1）。②以白藜芦醇为起始原料，首先与碘甲烷反应，得到双3,4’双甲基化白藜芦醇，该产物再与5-氯-2,2-二甲基戊酸异丁酯反应，经过氢氧化锂水解、酸化得到目标。

图2ZBH201102的合成路线②

在前期研究中ZBH201102的合成主要通过路线②进行。以白藜芦醇为起始原料，经过甲基化，成醚，皂化3步反应得到产物。白藜芦醇通过与2.5倍当量碘甲烷回流12h进行甲基化反应，柱层析分离得到中间体2。中间体2再与5-氯-2,2-二甲基戊酸异丁酯在无水DMF中70℃反应24h，柱层析分离得到中间体3。中间体3在LiOH溶液回流搅拌32h进行皂化水解得到目标化合物[10]（图2）。

本文在参考了国内外相关文献的基础上[11-13]，对上述路线进行了改进，通过对反应时间、温度、投料量、后处理等条件进行优化得到了一条易于操作，条件温和，产率较高的合成路线（图2）。第一步甲基化反应为决定整条路线产率的关键，由于反应温度过高，碘甲烷投料量过大，使得原料白藜芦醇反应较完全，三取代副产物也随之增加，第二步成醚反应收率从64%提高到97%，所得产物无需纯化直接投入下一步，避免了原路线中对中间体3进行柱层析分离，简化了操作；第三步水解反应中，用过量氢氧化锂固体，直接代替原来的氢氧化锂溶液，大大提高反应体系中的碱浓度，使得反应时间大幅缩短，综上所述，此路线总收率从14.74%提高到45.12%，为进一步的中试工艺研究奠定了基础。

1仪器与试剂

核磁共振用日本电子JNM-ECA-400超导NMR仪测定质谱采用API3000型电喷雾质谱仪测定。实验所用试剂均为市售分析纯。

2合成方法

2.1化合物3,4’-二甲氧基-5-羟基-(E)-二苯乙烯（2）的合成将白藜芦醇50.80g溶于500mL无水丙酮，加入93.75g碳酸钾，搅拌均匀。向反应体系中缓慢滴加27.5mL碘甲烷的无水丙酮溶液。滴加完毕，室温搅拌7h。TLC监测反应，有三取代产物产生，停止反应。

2.2化合物3,4’-二甲氧基-5-(4,4–二甲基-4-异丁氧羰基戊氧基)-(E)-二苯乙烯（3）的合成向反应瓶中加入25.35g（98.90mmol）中间体2和100mLDMF，搅拌条件下加入33.35g（241.25mmol）碳酸钾。向体系中加入32.55g（147.45mmol）5-氯-2,2-二甲基戊酸异丁酯，90℃反应12h。抽滤除去碳酸钾，滤饼用乙酸乙酯淋洗，收集滤液，并向滤液中加入100mL乙酸乙酯，有机相用2mol.L-1HCl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，减压蒸除溶剂得淡黄色油状物42.22g，产率：96.9%，

2.3化合物3,4’-二甲氧基-5-(4,4-二甲基-4-羧基戊氧基)-(E)-二苯乙烯（ZBH201102）的合成将42.22g（95.83mmol）中间体3溶于200mL甲醇：水=1:1的混合溶剂中，将32.35g（770.95mmol）LiOH·H2O加入到反应体系，回流反应6h。向其中加入2mol.L-1HCl水溶液调节体系pH=3，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，产物用石油醚(50mL)重结晶，得到白色固体35.79g，产率：97.0%。

3讨论

ZBH201102为一类新型降血脂候选药物，体内外活性评价表明其具有比贝特类药物更强的降脂作用，同时保持了天然产物白藜芦醇的抗氧化、抗自由基活性，具有较好的安全性和成药性，目前正处于临床前研究阶段。白藜芦醇分子中的三个游离酚羟基为其发生反应的活性位点，但反应选择性较差；此外，白藜芦醇分子本身对光和热具有一定的敏感性，因此适当的投料比、温度和时间也是决定收率的重要因素。

文献报道的方法中，存在着如下几个问题：1.投料比不合理，尤其是第一步反应。2.反应温度不合理，反应时间长。3.每一步反应都需要在无水无氧条件下进行，大大降低了反应的收率。

参考文献

[1]烧伤J，横T，芦原H，etal.。植物性食物和中药白藜芦醇[J]源.J.农业.食品.化学.2002，50（11）：

[2]soboleyVS，科尔RJ.反商业花生及花生制品[J]白藜芦醇的含量.J.农业.食品.化学，1999，47（4）：

[3]frkmontL.生物学效应的白藜芦醇的研究[J].生命科学。2000，66（8）：

[4]frombaumM，乐CS，代谢路，等。白藜芦醇和其他二苯乙烯衍生物的氧化应激和无生物抗氧化作用：对心血管疾病的潜在效益[J].biochimie，2012，94（2）：

基金项目:重大新药创制重大专项(2012ZX09301003-001-004)