同期化放疗后序贯化疗治疗不可手术Ⅲ期非小细胞肺癌的疗效观察

同期化放疗后序贯化疗治疗不可手术Ⅲ期非小细胞肺癌的疗效观察

应学明熊建萍陈俊

应学明熊建萍（通讯作者）陈俊（通讯作者）

（江西省南昌大学第一附属医院肿瘤科江西南昌330006）

NSCLC约占全部肺癌的70%～80%，确诊时能手术者仅占少数，有30%～40%不可手术治疗，预后较差，单纯放疗5年生存率﹤6%，中位生存期约9～11个月[1]，治疗失败的主要原因是远处转移和局部复发。放化综合治疗是这部分患者的主要治疗手段[2，3]，但到目前为止尚无统一的综合治疗模式，多数临床研究表明同期化放疗优于单纯放疗或化疗。笔者医院自2009年1月至2011年12月采用EP方案化疗同期放疗治疗45例不可手术Ⅲ期NSCLC，期得了较好疗效，现报告如下：

1.材料与方法

1.1入组标准：经病理或细胞学明确诊断；初治不可手术ⅢA、ⅢB期NSCLC；年龄≤65岁；PS评分0-1分；临床排除远处转移；无心肺功能异常等其他内科疾病；血常规及肝肾功能检查符合化放疗条件，心电图检查正常；6个月内体重下降﹤10%。排除标准：恶性胸水或肺内结节；伴有其他严重内科疾病；预计生存期<6个月；伴有上腔静脉压迫综合征；有阻塞性肺炎；病理有小细胞肺癌成分；6个月内有心肌梗塞或临床难以控制的心率失常；伴有第二原发肿瘤者。

1.2临床资料：共入组45例，男性29例，女性16例。中位年龄52岁（32岁～65岁）。病理类型：鳞癌30例，腺癌13例，腺鳞癌1例,大细胞癌1例。临床分期（AJCC第6版）：ⅢA期30例（T1-2N2期20例，T3N1-2期7例，T4N0-1期3例），ⅢB期15期例（T1-3N3期8例，T4N2期4例，T4N3期3例）。

1.3治疗方法：采用EP方案（VP-1650mg/m2d1-5、29-33+DDP50mg/m2d1、8、29、36）化疗同期胸部3D-CRT，放疗中即时评价治疗毒性，对出现Ⅳ度骨髓抑制或Ⅲ～Ⅳ级放射性食管炎持续超过一周者停止放疗，同期化疗也随之停止；放疗结束后3周再次评价治疗毒性，符合化疗条件D的患者接受序贯DP方案（多西他赛75mg/m2+顺铂60mg/m2）化疗，1次/3周×2次。

1.4放射治疗技术：治疗前行胸部增强CT扫描，作为放射治疗时放射靶区勾画参考。采用6MVX线、3D-CRT技术，胸部增强CT扫描定位，治疗计划系统（TPS）进行放射治疗计划设计和优化，大野包括原发病灶和转移淋巴结外放2～3cm，不行纵隔预防照射，大野放疗至40Gy～50Gy时，再行胸部增强CT扫描定位，重新行TPS计划设计，射野缩小至原发病灶和转移淋巴结外放1～1.5cm，局部加量至60Gy，分割剂量为2Gy/(次?d)，5次/周。肺V20≤25%，脊髓最大受量≤45Gy，全心脏﹤40Gy，2/3心脏﹤50Gy。

1.5随诊观察：同期化放疗后3周复查胸部增强CT，以评价同期化放疗的疗效；治疗期间每周查血常规，每次化疗前查肝肾功能及心电图，每周观察患者体征变化，记录PS评分、体重变化，即时观察肺及食管的早期放射反应，放疗后查胸片1次，有呼吸道症状时随时复查胸片或CT；治疗结束后1个月、3个月各随诊1次，内容包括症状、体征、肝肾功能、胸部CT和腹部B超，之后每半年随诊1次直至疾病进展，视情况复查胸腹部CT、头颅MRI、全身骨扫描等。

1.6疗效评价：1）近期疗效：按世界卫生组织实体瘤疗效评价标准，分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，稳定(SD)，进展(PD)。2）毒性反应：按CTCAE3.0毒性反应评价标准评价。3）生存期计算：从患者开始治疗到死亡或截止日期（2012年6月）。

1.7统计方法：采用SPSS16.0统计软件，Kaplan-Meier法进行生存分析。

2结果

2.1随访情况：截至2012年6月，全组病例随访率100%，无失访病例，随访时间为6～32个月，中位随访期14.5个月。

2.2近期疗效：同期化放疗后CR5例（11.1%），PR23例（51.1%），SD13例（28.9%），PD4例（8.9%），有效率（CR+PR）62.2%，4例疾病进行者有2例出现肝转移，2例出现肺内转移。序贯化疗后再次评价疗效，CR6例（13.3%），PR22例（48.9%），SD11例（24.4%），PD6例（13.3%），总有效率（CR+PR）62.2%，6例PD者出现恶性胸水1例，脑转移2例，肺转移1例，肝转移2例。

2.3远期疗效：全组中位总生存期和中位无进展生存期分别为16.4个月和10.5个月，1年和2年生存率与无进展生存率分别为71.1%、40.0%和28.9%、15.6%。ⅢA期和ⅢB期中位生存期与无进展生存期分别为18.0个月、12.5个月和13.5个月和8.5个月（见图1、图2）。

2.4毒性反应近期毒性：同期化放疗期间主要毒性反应为中性粒细胞下降发生率77.8%，其中10例≥3级；3-4度血小板下降发生率13.3%，≥2级放射性食管炎和放射性肺炎的发生率分别为26.7%和13.3%；2例放疗至50Gy时出现3级放射性食管炎，2例放疗至52Gy时出现Ⅳ度骨髓抑制持续超过1周退出放射治疗，未观察到3级及以上放射性肺炎；放疗后3周进行评价，所有45例患者均符合化疗条件并完成2周期序贯化疗，序贯化疗期间主要毒性反应为中性粒细胞下降发生率44.4%，其中≥3级4例，3-4度血小板下降6.7%。远期毒性：1、2级放射性肺纤维化分别为12例、5例，1、2级放射性食管损伤各2例，无3～4级放射性肺和食管损伤发生，无治疗相关死亡（详见表1、表2）。

2.5失败模式：治疗后失败事件中有25例远处转移（脑转移8例，骨转移7例，肺内转移6例，肝脏转移4例），8例局部复发（放射野内复发2例，区域淋巴结复发6例），12例同时出现局部区域复发和远处转移。

3讨论

同期放化疗(CRCT)是近年发展起来的肿瘤综合治疗的一种新模式，其原理旨在强化局部病灶控制的同时兼顾到全身微小转移病灶的治疗。肺癌是临床常见的疾病，有70%-80%为NSCLC，不可手术的局部晚期NSCLC约占45％，CRCT是这部分患者的标准治疗，以铂类为基础的化疗与同期胸腔放疗使局部晚期NSCLC患者5年生存率接近15％，但局部复发及远处转移仍是治疗失败的主要原因[4]，为进一步提高患者治疗效果，国内外对CRCT进行了广泛的研究，并取得一定疗效，但对CRCT的最佳治疗模式仍存有许多争议。一项包含了14个随机研究2393例患者的Meta分析[5]显示：CRCT与序贯放化疗相比2年死亡风险减少了14％，与单独放疗相比减少了7％。RTOG9410[6]临床试证实Ⅲ期NSCLC以铂类为基础的化疗方案同期化放疗优于序贯化放疗，同期组中位生存期达17.1个月；国内谭文勇等[7]用顺铂单药化疗同期放疗治疗局部晚期NSCLC，CR率11%，总有效率72%，中位生存期和无进展生存期分别为16.6个月和10.3个月，2生存率35％；西南肿瘤协作组S9504[8]Ⅱ期临床研究ⅢB期NSCLC同期化放疗后多西他赛单药巩固化疗长期随访结果，中位PFS16个月，中位生存期26个月，5生存率17%。AnshuK.等[9]进行的DC（多西他赛+卡铂）方案化疗同期放疗后DC方案巩固化疗治疗局部晚期NSCLCⅡ期临床研究，1年和2年生存率分别为45%和20%，中位生存时间12个月，1年PFS为27%,患者耐受性好。笔者研究资料显示，局部晚期NSCLC采用EP方案化疗同期放疗后序贯DP方案化疗，疗效与国内外研究结果相似，CR率和RR（CR+PR）率分别为13.3%和62.2%；中位生存期和无进展生存期分别为16.4个月和10.5个月，1年和2年生存率分别为71.1%和28.9%，结果与以上所述多数研究相似。

局部晚期NSCLC化放疗综合治疗疗效优于单纯放疗已成共识，但关于同期化放疗的最佳化疗方案、给药剂量和时间目前尚无一致结论，1995年荟萃分析表明含铂方案化疗同期放疗优于非铂方案[10]。给药剂量和时间的选择主要有两种，一种是全量3周联合方案，另一种是每周小剂量单药方案，前者的优点是放疗的同时兼顾了全身化疗，但毒性较大，后者小剂量化疗药物主要是起放疗增敏作用，毒性较小，患者耐受性好，但对全身治疗效果有限。笔者采用EP方案化疗同期胸部放疗治疗局部晚期NSCLC取得了较好疗效，患者耐受性好，治疗相关毒性主要为血液学毒性、胃肠道毒性、放射性食管炎和放射性肺炎等，但2～3级放射性肺炎和食管炎发生率低，未观察到4级放射性食管炎和3～4级放射性肺炎的发生，这一结果与RTOG9410试验[6]所报道的结果相似，绝大多数患者能较好完成治疗，只有2例出现3级急性放射性食管炎，2例出现Ⅳ度骨髓抑制退出同放射治疗，但该4例患者经对症支持治疗后顺利完成了后续2周期序贯化疗，无治疗相关性死亡。治疗失败的主要原因仍然是远处转移和局部复发。

总之，本研究表明以EP方案化疗同期胸部3D-CRT序贯DP方案化疗疗效较好，患者耐受性尚好，可作为治疗局部晚期NSCLC的选择之一。

参考文献

[1]GgreessenEL,CurranWJ.Hyperfractionatedradiotherapyforlungcancer.CurrOncolRep,2000,2:71-75.

[2]CandaraDR，LaraPN，GoldbergZ，etal.IntegrationofnewchemotherapeuticagentsintochemoradiotherapyforstageⅢNSCLC:focusondocetaxel[J].SeminOncol,2001,28(3Supple):26-32.

[3]RowellNP,OrourkeNP.Concurrentchemoradiotherapyinnon-smallcelllungcancer.CochraneDatabaseSystRev,2004,(4):CD002140.

[4]StinchcombeTE，FriedD，MorrisDE，eta1.CombinedmodalitytherapyforstageIIInon-smallcelllungcancer[J].Oncologist，2006，11(7)：809-823.

[5]RakovithE，TsaoM，UngY，etal.Compasionoftheefficacyandacutetoxicityofweeklyversusdailychemoradiotherapyfornon-small-celllungcancer:ameta-analysis[J].IntJRadiatOncolBiolPhys，2004,58(1):196-203.

[6]Curranw，ScottC，LangerC，eta1.Long-termbenefitisobservedinaphaseⅢcomparisonofsequentialvsconcurrent.Entchemo-radiationforpatientswithunresectedstageⅢNSCLC：RTOG9410.ProAmSocClin0ncol，2003，22：621.

[7]谭文勇，胡德胜，宋启斌，等.诱导化疗加三维适形放疗同步化疗不可手术的局部晚期非小细胞肺癌的疗效分析.中华放射肿瘤学杂志，2008，17（3）：184-188.

[8]DavidR.Gandara,KariChansky,KathyS.Albain,etal.Long-TermSurvivalwithConcurrentChemoradiationTherapyFollowedbyConsolidationDocetaxelinstageⅢBNon-Small-CellLungCancer:APhaseⅡSouthwestOncologyGroupStudy(S9504).ClinicalLungCancer,2006.116-121.

[9]AnshuK，Jain,BS，RandallS，etal.APhaseIIStudyofConcurrentChemoradiationwithWeeklyDocetaxel,Carboplatin,andRadiationTherapyFollowedbyConsolidationChemotherapywithDocetaxelandCarboplatinforLocallyAdvancedInoperableNon-smallCellLungCancer(NSCLC).JThoracOncol.2009.4:722–727).

[10]Non—smallcell1ungcancercollaborativegroup.chemotherapyinnon-smallcelllungcancer:Metaanalysisusingupdatedataoninpidualpatientsfrom52randomizedclinicaltrials.BrMedJ1995，311：899_909.